Nachrichten 22.06.2020

Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurfleistung: Trial and Error ohne Ende?

Nach Erfolgen mit Vericiguat bei Herzinsuffizienz mit erniedrigter Auswurffraktion gab es Hoffnungen, dass diese Therapie auch bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion wirksam sein könnte. Danach sieht es aber nicht aus.

Die Liste der medikamentösen Therapien, die bei Herzinsuffizienz mit erniedrigter Auswurffraktion (HFrEF: Heart Failure with reduced Ejection Fraction) den Krankheitsverlauf nachweislich günstig verändern, bei Herzinsuffizienz mit weitgehend erhaltener Auswurffraktion (HFpEF: Heart Failure with preserved Ejection Fraction) aber durchweg enttäuschten, wird immer länger.

Auch Vericiguat muss nun wohl als neueste Therapie auf diese Liste gesetzt werden. Als Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC) verstärkt Vericiguat die Produktion des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). sGC wird normalerweise durch Stickstoffmonoxid (NO) aktiviert, was bei Herzinsuffizienz jedoch nicht mehr in ausreichendem Maß erfolgt.

Erfolg in VICTORIA-HF, Enttäuschung in VITALITY-HFpEF

In der großen VICTORIA-HF-Studie ist bekanntlich gerade erst gezeigt worden, dass Vericiguat  bei ausgewählten Patienten mit Herzinsuffizienz des HFrEF-Phänotyps sowie Anzeichen für eine klinische Verschlechterung den Krankheitsverlauf additiv zur Standardtherapie verbessert. Vor allem erneute Klinikaufenthalte wegen Herzinsuffizienz wurden deutlich reduziert.

In der weitaus kleineren VITALITY-HFpEF-Studie sollte geprüft werden, ob Vericiguat auch bei Herzinsuffizienz vom HFpEF-Phänotyp zumindest von symptomatischem  Nutzen sein würde. Doch der Versuch, die mit dieser Form der Herzinsuffizienz einhergehende Beeinträchtigung  der Lebensqualität durch Vericiguat substanziell zu verbessern, schlug fehl.

Dr. Paul W. Armstrong von der  University of Alberta in Edmonton, Kanada, hat die Ergebnisse  in einer „Late-Breaking Clinical Trials“-Sitzung des digitalen ESC-Programms „HFA Discoveries“ vorgestellt. Mit diesem Programm soll zumindest partiell der ausgefallene Kongress der Heart Failure Association (HFA) 2020 in virtueller Form nachgeholt werden

Keine Verbesserung der Lebensqualität erreicht

VITALITY-HFpEF diente dem Nachweis möglicher günstiger Effekte von Vericiguat auf die subjektiv wahrgenommene Lebensqualität mit Schwerpunkt auf der körperlichen Einschränkung durch die Herzinsuffizienz. Als Messinstrument war dazu der KCCQ-PLS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Physical Limitation Score) verwendet worden. Zu Beginn und am Ende einer 24-wöchigen Behandlung mit Vericiguat (10 mg oder 15 mg/Tag) oder Placebo wurde damit der Grad der körperlichen Beeinträchtigung bei den insgesamt 789 randomisierten Studienteilnehmern mit HFpEF (mittlere Auswurffraktion: 56%) als primärer Endpunkt erfasst.

In der SOCRATES-Preserved-Studie hatten sich zuvor Anhaltspunkte für einen möglichen positiven Effekt von Vericiguat auf die mittels  KCCQ-PLS dokumentierte Lebensqualität ergeben. Dieses „Signal“ ist aber in der VITALITY-HFpEF nicht bestätigt worden: Nach 24 Wochen bestand bezüglich der KCCQ-PLS-Ergebnisse kein signifikanter Unterschied zwischen Vericiguat- und Placebo-Gruppe. Auch die im 6-Minuten-Gehtest dokumentierte körperliche Belastungsfähigkeit der Teilnehmer zeigte sich am Ende gegenüber der Placebo-Behandlung nicht verbessert.

Symptomatische Hypotonien und Synkopen wurden in beiden Vericiguat-Gruppen häufiger beobachtet. Nach Ansicht Armstrongs spricht diese dafür, dass pharmakodynamisch aktive Vericiguat-Dosierungen verwendet worden sind. Auch die Zahl der kardiovaskulären Todesfälle war unter Vericiguat im Vergleich zu Placebo tendenziell höher, jedoch ist die Studie bei Weitem zu klein, um hier verlässliche Schlussfolgerungen ziehen zu können.

Auch Praliciguat schafft es nicht ins Ziel

Einem anderen sGC-Stimulator ist es bei Patienten mit HFpEF im Übrigen nicht besser ergangen. In derselben „Late-Breaker“-Sitzung des „HFA Discoveries“-Programm sind auch die nicht minder enttäuschenden Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie CAPACITY-HFpEF-Studie mit dem sGC-Stimulator Praliciguat vorgestellt worden. Auch diese Studie hat ihr primäres Ziel, anhand der maximalen Sauerstoffaufnahmekapazität (VO2) eine signifikante Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit von Patienten mit HFrEF durch Praliciguat (40 mg/Tag) nachzuweisen, nicht erreicht. An der Studie waren 196 Patienten mit HFpEF beteiligt, die 12 Wochen lang mit Praliciguat oder Placebo behandelt worden waren.

An der Tatsache, dass es an wirksamen Therapien für Patienten mit HFpEF grundsätzlich mangelt, ändert sich somit auch nach VITALITY-HFpEF und CAPACITY-HFpEF nichts. Die Suche muss also weitergehen. An der entsprechenden Forschung  will sich auch das Unternehmen Bayer trotz der mit seinem Produkt Vericiguat gerade erlebten Enttäuschung weiter beteiligen. Denn bei Bayer glaubt man, mit dem nicht-steroidalen Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) Finerenon noch ein Eisen im Feuer zu haben.

Nun steht Finerenon in großer Langzeitstudie auf dem Prüfstand

Am 15. Mai 2020 hat das Unternehmen mit FINEARTS-HF eine groß angelegte Langzeitstudie angekündigt, die den Effekt von Finerenon auf Morbidität und Mortalität bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) und  einer linksventrikulären Auswurfleistung ≥ 40 % prüfen soll. Damit schließt die Studie auch Patienten ein, deren Herzinsuffizienz angesichts einer Auswurffraktion im Bereich zwischen 40% und 49 % gemäß neuer ESC-Klassifizierung der „Mittelklasse“ (Heart Failure with mid-range Ejection Fraction oder HFmrEF) zuzurechnen ist.

Ziel ist der Nachweis der Überlegenheit von Finerenon gegenüber Placebo in Bezug auf die Reduzierung des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod und Gesamtzahl aller (erstmaligen und wiederkehrenden) Herzinsuffizienz-Ereignisse (stationäre Aufnahmen oder Notfallbehandlungen aufgrund von Herzinsuffizienz). In  die randomisierte placebokontrollierte Phase-III-Studie FINEARTS-HF sollen in 34 Ländern mehr als 5.500 Patienten aufgenommen werden.

Was die TOPCAT-Studie gelehrt hat

Dass eine MRA-Therapie bei HFpEF mit einer Prognoseverbesserung einher gehen kann, hat ja die nicht ganz planmäßig verlaufene TOPCAT-Studie mit Spironolacton zumindest zur Hälfte schon gezeigt. Zwar waren am Ende die Raten für den primären Studienendpunkt (kardiovaskulärer Tod, überlebter Herzstillstand, Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz) im Gesamtkollektiv nicht signifikant unterschiedlich. Jedoch schien in der Studie nicht alles regelkonform gelaufen zu sein. Denn im Nachhinein stellte sich heraus, dass es bei den Teilnehmern, die in Nord- und Südamerika sowie  in Russland und Georgien rekrutiert worden waren, frappierende regionale Unterschiede gab.

Seltsame Ungereimtheiten nährten den Verdacht, dass an den Zentren in Russland und Georgien den Studienregularien nur unzureichend entsprochen worden war. Auf Basis der dort erhobenen Daten ergab sich nicht der geringste Effekt von Spironolacton. Wurden dagegen nur die Studiendaten der Patienten aus Nord-und Südamerika (51% des Studienkollektivs) zugrunde gelegt, resultierten signifikante Vorteile zugunsten von Spironolacton im Vergleich zu Placebo.

Literatur

Vorgestellt in der Sitzung „Late-Breaking Science S 3. HFpEF“,  HFA Discoveries 2020.

Bayer-Presseinformation vom 15. Juni 2020: Bayer erweitert klinisches Entwicklungsprogramm von Finerenon um Phase-III-Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurfleistung

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