Nachrichten 15.06.2020

Wie erklärt sich der Nutzen von Vericiguat bei Herzinsuffizienz?

Auf welchen Wirkmechanismen basiert der dokumentierte klinische Nutzen von Vericiguat bei Patienten mit Herzinsuffizienz? Wohl nicht auf einer Verbesserung von linksventrikulärer Funktion und Struktur, lässt sich aus einer neuen Studie schließen.

Vericiguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), verbessert den klinischen Krankheitsverlauf bei  ausgewählten Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz und erniedrigter linkventrikulärer Auswurffraktion (HFrEF, Heart Failure with reduced Ejection Fraction) additiv zur Standardtherapie, belegen jüngst publizierte Ergebnisse der randomisierten, placebokontrollierten VICTORIA-Studie.

Eine mögliche „mechanistische“ Erklärung für den gezeigten Nutzen könnte sein, dass Vericiguat Funktion und Struktur des linken Ventrikels bei Herzinsuffizienz verbessert. Diese Hypothese wird allerdings durch eine Echokardiografie-basierte Substudie der VICTORIA-Studie nicht gestützt.

Deren Ergebnisse hat Prof. Burkert Pieske, Charité Universitätsmedizin Berlin, in einer „Late-Breaking Clinical Trials“-Sitzung des digitalen ESC-Programms „HFA Discoveries“ vorgestellt. Mit diesem Programm soll zumindest partiell der ausgefallene Kongress der Heart Failure Association (HFA) 2020 in virtueller Form nachgeholt werden.

Kleine Subgruppe der VICTORIA-Studie analysiert

In der VICTORIA-Substudie hat die Untersuchergruppe um Pieske anhand von zu Beginn und nach acht Monaten erhobenen Echokardiografie-Befunden analysiert, wie sich die linksventrikuläre Funktion und die Ventrikelstruktur (reverse remodeling) unter Vericiguat und Placebo verändert hatten. Maßgebliche Echo-Parameter dafür waren die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und der linksventrikuläre endsystolische Volumenindex (LVESVI). Von insgesamt 419 Teilnehmern (weniger als 10% des VICTORIA-Gesamtkollektivs) lagen auswertbare Echo-Aufnahmen vor.

Sowohl im Vericiguat- als auch im Placebo-Arm der Substudie stellten die Untersucher nach acht Monaten eine signifikante Verbesserung von LVEF und LVESVI fest. Vericiguat hatte im Vergleich zu Placeco aber keinen zusätzlichen signifikanten Effekt, berichtete Pieske.

Kardiale Funktion in beiden Studienarmen signifikant verbessert

So nahm die LVEF im Mittel unter Vericiguat absolut von initial 33,0% auf 36,1%  (p < 0,001) und unter Placebo von 31,8% auf 34,2% (p < 0,001) zu. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war nicht signifikant (p=0,14).

Das gleiche Bild beim Endpunkt LVESVI: Hier gab es in der Vericiguat-Gruppe eine Abnahme von 60,7 auf 56,8 ml/m2 (p < 0,001) und in der Placebo-Gruppe eine Abnahme von 68,2 auf 61,1 ml/m2 (p < 0,001). Auch hier war der Unterschied zwischen beiden Gruppen nicht signifikant (p=0,21).

Gleichwohl entsprach das Ergebnis der Substudie im Hinblick auf den primären klinischen Studienendpunkt (kardiovaskulärer Tod, Klinikaufenthalt wegen Herzinsuffizienz) dem der VICTORIA-Hauptstudie: Auch in der Substudie war die Ereignisrate im Vericiguat-Arm niedriger als im Placebo-Arm (15,4% vs. 22,3%), auch wenn sich der Unterschied diesmal – vermutlich wegen der geringen Patientenzahl – als nicht signifikant erwies (p=0,071). Da alle Teilnehmer der Substudie wegen der zweiten Echo-Untersuchung nach acht Monaten selbstverständlich noch am Leben sein mussten, handelte es sich bei den in dieser Zeit dokumentierten primären Endpunkt-Ereignissen ausschließlich um Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz. 

Warum war kein Unterschied nachzuweisen?

Woran lag es, dass für Vericiguat kein über Placebo hinausgehender signifikanter Effekt auf die kardiale Pumpfunktion und auf strukturelle Herzveränderungen nachgewiesen werden konnte? Pieske erinnerte daran, dass an randomisierten kontrollierten Studien teilnehmende Patienten – auch die in der Placebo-Gruppe – für gewöhnlich eine ausgezeichnete Standardbehandlung und Betreuung erhalten. Dies könnte im Fall der VICTORIA-Echo-Studie auch bei den Patienten im Placebo-Arm die „kardiale Erholung“ beschleunigt und so den Unterschied zwischen beiden Behandlungen minimiert haben.

Auch habe es in der relativ kleinen Echo-Substudie, so Pieske, ungleiche Verteilungen bei einigen Baseline-Variablen gegeben. So sei etwa der LVESVI in der Vericiguat-Gruppe zu Beginn im Schnitt niedriger gewesen als in der Placebo-Gruppe (60,7 vs. 68,2 ml/m2). Diese Ausgangsbedingung  könnte es erschwert haben, eine substanzielle LVESVI-Abnahme unter Vericiguat zu dokumentieren.

Was die Hauptstudie ergeben hat

Für die VICTORIA-Studie waren gezielt 5.050 Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II, III oder IV) auf Basis einer reduzierten Auswurffraktion (< 45%) ausgewählt worden, bei denen etwa wegen einer zuvor wegen Herzschwäche erfolgten Klinikeinweisung von einer Verschlechterung im Krankheitsverlauf auszugehen war. Additiv zur Standardtherapie konnte durch die  Vericiguat-Behandlung die Inzidenzrate für den primären Studienendpunkt relativ um 10% im Vergleich zu Placebo reduziert werden (35,5% vs. 38,5%, p=0,02).

Maßgeblich für diesen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt war die Reduktion von Klinikaufenthalten wegen Herzinsuffizienz durch Vericiguat (27,4% vs. 29,6%). Der Unterschied bezüglich der kardiovaskulären Mortalität war nicht signifikant (16,4% vs. 17,5%).

Literatur

Pieske B.: Effects of Vericiguat on Left Ventricular Structure and Function in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: The VICTORIA Echocardiography Substudy. Vorgestellt in der virtuellen Sitzung “Late-Breaking Clinical Trials” im Rahmen des digitalen ESC-Programms „HFA Discoveries“.

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