Trotz des positiven Ergebnisses einer großen Studie hat sich ein Beraterausschuss der US-Gesundheitsbehörde FDA jetzt mehrheitlich gegen eine Zulassung des Wirkstoffs Omecamtiv-Mecarbil zur Behandlung bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion ausgesprochen.

Omecamtiv-Mecarbil ist ein neuartiger Wirkstoff zur Verbesserung der kardialen Pumpfunktion. In der großen GALACTIC-HF-Studie (Global Approach to Lowering Adverse Cardiac Outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure) konnte damit bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz auf Basis einer reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion (HFrEF) die Inzidenz des primären kombinierten Studienendpunktes aus Herzinsuffizienz-Ereignissen (Hospitalisierungen und sonstige dringende Behandlungen wegen Herzinsuffizienz etwa in Notfallambulanzen) und kardiovaskulären Todesfällen signifikant im Vergleich zu Placebo reduziert werden.

8:3-Votum gegen eine Zulassung

Für einen von der FDA einberufenen Berater-Ausschuss (Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee) war der in der GALACTIC-HF-Studie mit Omecamtiv-Mecarbil erreichte klinische Nutzen aber offensichtlich nicht ausreichend, um eine Zulassung für die Indikation Herzinsuffizienz in den USA befürworten zu können. Nach ihrer Bewertung der vorliegenden wissenschaftlichen Evidenz votierte das Advisory Committee mit 8 zu 3 Stimmen gegen eine Zulassung.

Ganz überraschend ist diese Entscheidung nicht. Schon im Vorfeld des Beratertreffens war in den dafür von der FDA erstellten Briefing-Unterlagen der Nutzen von Omecamtiv-Mecarbil als fraglich hingestellt worden. „Der beobachtete geringe Therapieeffekt wurde nicht als klinisch und statistisch überzeigend erachtet“, hieß es dort von Seiten der FDA-Experten. Erinnert wurde auch daran, dass sich weder bei der kardiovaskulären Mortalität noch bei wichtigen sekundären Endpunkten positive Trends gezeigt hätten und zudem keine klinisch bedeutsame Verbesserung der Herzinsuffizienz-Symptomatik erzielt worden sei.

Positiv inotroper Wirkstoff der besonderen Art

Omecamtiv-Mecarbil ist ein kardialer Myosin-Aktivator, der direkt auf die kontraktilen Mechanismen des Herzens wirkt. Der Wirkstoff verlängert die zyklusabhängige Interaktion von Myosin mit Aktin und bewirkt so eine Verbesserung der kardialen Kontraktilität. Im Unterschied zu anderen positiv inotrop wirksamen Medikamenten bleiben bei einer Behandlung mit Omecamtiv-Mecarbil die intrazelluläre Kalziumkonzentration und der myokardiale Sauerstoffverbrauch unverändert.

In die randomisierte Phase-III-Studie GALACTIC-HF waren in 35 Ländern insgesamt 8.256 Patientinnen und Patienten mit symptomatischer HFrEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤35 %, NYHA-Klasse II–IV) und erhöhten natriuretischen Peptiden aufgenommen worden, die aktuell oder in ihrer Vorgeschichte wegen Herzinsuffizienz stationär behandelt werden mussten oder innerhalb des letzten Jahres wegen Herzinsuffizienz in einer Notaufnahme waren. Die Teilnehmer erhielten nach Zufallszuteilung entweder Omecamtiv-Mecarbil (finale Dosis 50 mg, 37,5 mg oder 25 mg zweimal täglich) oder Placebo additiv zur Standardtherapie.

Moderate Risikoreduktion für den primären Endpunkt

Die Inzidenzrate für den primären Studienendpunkt wurde im Studienverlauf (mediane Follow-up-Dauer 21,8 Monate) durch Omecamtiv-Mecarbil nur moderat, aber statistisch signifikant um 8% im Vergleich zu Placebo reduziert (37,05 vs. 39,1%; Hazard Ratio, HR: 0,92; 95%-KI: 0,86 – 0,99, p=0,025). Die kardiovaskuläre Mortalität blieb dabei praktisch unbeeinflusst: Die entsprechenden Raten waren mit 19,6% in der Omecamtiv-Mecarbil-Gruppe und 19,4% in der Placebo-Gruppe nahezu gleich (HR: 1,01; 95% KI: 0,92 – 1,11, p=0,86).

Stärkere Wirkung spezieller Subgruppe

Eine weitergehende Analyse bescheinigte Omecamtiv Mecarbil im Übrigen eine stärkere Wirkung bei Patienten mit sehr niedriger Ejektionsfraktion (LVEF ≤28%, n=4.456). In dieser Subgruppe reduzierte der neue Wirkstoff das Risiko für den primären Studienendpunkt relativ um 16% (HR: 0,84). Doch auch dieses Subgruppenergebnis scheint die FDA-Berater nicht sonderlich beeindruckt zu haben.

Die Gesundheitsbehörde FDA ist bei ihrer noch zu treffenden Entscheidung über die Zulassung des kardialen Myosin-Aktivators nicht an das Votum ihres Advisory Committee gebunden. Nach der in den Briefing-Dokumenten selbst geäußerten Skepsis gegenüber dessen klinischen Nutzen wäre es allerdings eine große Überraschung, wenn sich für eine Zulassung entschieden würden.