Nachrichten 14.07.2020

Neues Herzinsuffizienz-Medikament auf dem Prüfstand

Omecamtiv mecarbil (OM) ist eine neue Substanz mit Potenzial zur Therapie der Herzinsuffizienz. Sie wirkt myotrop, ohne die zytosolische Kalziumkonzentration zu erhöhen. Bis Ende des Jahres laufen noch klinische Studien, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden.

Herzinsuffizienz (HI) wird besonders durch altersassoziierte Erkrankungen wie Diabetes und Hypertonie verursacht. So steigt mit zunehmendem Alter die Prävalenz der HI, aber auch die von Erkrankungen anderer Organsysteme.  Komorbiditäten haben einen ungünstigen Einfluss auf die Prognose der HI, und
umgekehrt erhöht eine HI das Risiko für Komorbiditäten wie Niereninsuffizienz, Diabetes, Depressionen oder Tumoren. 

Herzinsuffizienz als Systemerkrankung

Deshalb ist die HI nicht als isolierte Organerkrankung, sondern als eine Systemerkrankung zu betrachten. Über welche Systeme kommunizieren Organe miteinander? 

Drei wesentliche sind neuroendokrine Aktivierung, Inflammation und Metabolismus. Während die derzeitige HI-Therapie überwiegend auf die Blockade der neuroendokrinen Aktivierung ausgerichtet ist, zielen neuere Therapien auf Inflammation und metabolische Prozesse ab. 

Es gibt immer mehr Therapiemöglichkeiten

Ein Antikörper gegen Interleukin-1b (Canakinumab) oder die Inhibition der Interleukin-1b-Produktion mit Colchicin reduzierte kardiovaskuläre Endpunkte bei Patienten nach Myokardinfarkt. Canakinumab senkte hierbei auch Hospitalisierungen wegen HI. 

SGLT2-Inhibitoren verringern bei Patienten mit Diabetes HI-Hospitalisierungen und in der DAPA-HF-Studie verbesserte Dapagliflozin bei HI-Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) auch ohne Diabetes die Prognose. Weitere
Studien mit Empagliflozin und Dapagliflozin bei Patienten mit Herz- bzw. Niereninsuffizienz laufen noch. 

Somit könnte sich der therapeutische Horizont bei HI bald auch jenseits der neuroendokrinen Achse erweitern. 

Nur wenige Therapien zielen ausschließlich auf das Herz. Ivabradin hemmt den „Schrittmacherkanal-Strom“ (If) des Herzens. Die so erzielte Herzfrequenz- Senkung unterscheidet sich von b-Blockern dadurch, dass sie keine
(durch b-Blockade verursachte) negativ inotrope Effekte aufweist und bei Patienten mit HI das linksventrikuläre (LV) Schlagvolumen akut sogar erhöht, weil bei HI die myokardiale Kontraktilität bei höherer Herzfrequenz abnimmt. Somit sind die hämodynamischen Effekte von Ivabradin in der Akutphase komplementär zu b-Blockern und kleinere Studien suggerieren, dass eine frühe Hinzunahme von Ivabradin die Auftitrierung von b-Blockern erleichtert.

Neues Medikament wirkt direkt am Herzen

Omecamtiv mecarbil (OM) ist ein neuartiges Medikament, das ebenfalls direkt am Herzen, das heißt, „myotrop“ an den Sarkomeren wirkt. Derzeit wird der Effekt von OM an 8.256 Patienten mit HI und HFrEF in der GALACTIC-HF-Studie getestet, deren Ergebnisse Ende 2020 erwartet werden. 

Wie aber funktioniert OM genau? Bei der elektromechanischen Kopplung triggert der Einstrom von Kalzium (Ca2+) über L-Typ-Ca2+-Kanäle eine noch größere Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR; Abb. 1).
Dieses Ca2+ bindet an die Myofilamente und initiiert über eine Aktin-MyosinInteraktion die Kontraktion. In der Diastole diffundiert Ca2+ von Myosin wieder ab und wird über die SR-Ca2+-ATPase (SERCA) zurück ins SR gepumpt
oder über den Na+/Ca2+-Austauscher aus der Zelle exportiert. 

Bei HFrEF bedingen reduzierte zytosolische Ca2+-Transienten die verringerte Kontraktion, was auf eine erniedrigte SERCA-Aktivität und somit SRCa2+- Beladung zurückzuführen ist. Durch das SERCA-Defizit wird auch die Ca2+-Wiederaufnahme ins SR und somit die Relaxation verlangsamt, was erklärt, warum jeder HFrEF-Patient auch ein diastolisches Defizit hat.

Neuer Inhalt © Maack

Abb. 1: Der systolischen Dysfunktion bei HI liegen fehlregulierte elektromechanische Koppelung und Energetik zugrunde (Pfeile hoch/tief). Wirkmechanismen zur Stimulation (+) oder Inhibition (–I).
NCX: Na+/Ca2+- Austauscher; NKA: Na+/K+-ATPase; PDE: Phosphodiesterase;
PKA: Proteinkinase A; AR: Adrenozeptor; SR: sarkoplasmatisches Retikulum; SERCA: SR-Kalzium-ATPase.
Credit: Maack


Unterschied zu anderen Medikamenten

Bisherige Medikamente, die akut die Inotropie steigern, wirken primär über eine Erhöhung der zytosolischen Ca2+-Konzentrationen, insbesondere durch
Aktivierung der b-adrenergen Signaltransduktion und der cAMP-Produktion, wie Dobutamin oder Phosphodiesterase(PDE)-Hemmer (Abb. 1). Allerdings
verursachen diese eine Übersterblichkeit, da sie Arrhythmien triggern und die chronische Aktivierung des b-adrenergen Systems, maladaptives Remodeling, Hypertrophie und Zelltod begünstigen.

Omecamtiv wirkt als Ca2+-Sensitizer

Um dies zu vermeiden, wurden „Ca2+-Sensitizer“ entwickelt, die die Affinität der Myofilamente für Ca2+ erhöhen. Dies steigert die Kontraktion ohne die Ca2+-Konzentrationen zu erhöhen, verschlechtert aber gleichzeitig die Relaxation, da die Abdiffusion von Ca2+ von den Myofilamenten verlangsamt wird.

Levosimendan erhöht zwar die Bindung von Ca2+ an myosinbindendes Protein C und ist somit ein Ca2+-Sensitizer, die Substanz inhibiert allerdings auch potent PDE3 (Abb. 1), was erklärt, warum Levosimendan die Kontraktion steigert, ohne die Relaxation zu verschlechtern. Die PDE3-Inhibition könnte allerdings erklären, warum Levosimendan in keiner (einzelnen) Studie eine Verbesserung der Prognose gegenüber Dobutamin oder Placebo erzielte.

Myotropie verlängert Kontraktion

OM bindet als „Small Molecule“ an die katalytische Domäne der Myosin-ATPase und favorisiert so die aktinbindende, kraftgenerierende Konformation von Myosin, ohne die zytosolische Ca2+-Konzentration zu beeinflussen.
Dies verlängert den „Power Stroke“, was eine Verlängerung, nicht jedoch eine Beschleunigung der Kontraktion bewirkt.

Diese Art der Inotropie-Steigerung wird als „Myotropie“ bezeichnet, um den
Wirkmechanismus gegen herkömmlichen Inotropika abzugrenzen, die meist über die Erhöhung der Ca2+-Konzentration (kalzitrop) wirken. 

Echokardiografisch lässt sich der OM-Effekt durch eine Verlängerung der systolischen Ejektionszeit (SET) dokumentieren, die bei HFrEF-Patienten verkürzt ist. 

Bisherige Studienergebnisse

An gesunden Probanden erhöhte OM das LV-Schlagvolumen und den Blutdruck. In der ATOMIC-HF-Studie an 606 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz steigerte intravenöses OM die SET und den Blutdruck, reduzierte dagegen das endsystolische LV-Volumen und die Herzfrequenz. Letzteres ist am ehesten auf einen reflektorischen Entzug der endogenen sympathischen Aktivierung zurückzuführen. Obwohl OM in ATOMIC- HF zu keiner Reduktion der Luftnot führte, war dies in einer präspezifizierten Subgruppe mit höherer OM-Dosis der Fall. 

Die COSMIC-HF-Studie untersuchte den Effekt von oralem OM bei 448 ambulanten Patienten mit chronischer HFrEF. Gegenüber Placebo verlängerte OM nach 20 Wochen die SET, erhöhte das Schlagvolumen und reduzierte endsystolische und -diastolische LV-Volumina, Herzfrequenz und NTproBNP-
Plasmakonzentrationen. 

Phase-III-Studie GALACTIC-HF

Diese Ergebnisse ermöglichten die Phase-III-GALACTIC-HF-Studie an Patienten
mit HFrEF (LVEF basal 27 %). Eine Besonderheit dieser Studie ist, dass 25 % der Patienten bei Randomisierung aufgrund einer HI hospitalisiert waren. Die Patienten sind optimal medikamentös therapiert, 19 % mit Sacubitril/Valsartan, aber lediglich 3 % mit SGLT2-Inhibitoren behandelt.

Es bleiben Fragen offen

Zwei Aspekte bedürfen der besonderen Diskussion: Durch die Verlängerung der Systole unter OM wird automatisch die Diastole verkürzt. Bei wenigen Probanden mit sehr hohen Plasmakonzentrationen (1.200 ng/ml) kam es in frühen Studien zu Angina und Troponin-Ausschüttung, was vermutlich auf einen kompromittierten diastolischen Koronarfluss zurückzuführen war. Bei HI-Patienten werden daher niedrigere OM-Dosierungen und Plasmakonzentrationen eingesetzt (in COSMIC: 318 ng/ml). 

Zwar trat auch hier eine sehr leichte Troponinerhöhung unter OM auf, aber
diese korrelierte nicht mit den OM-Plasmakonzentrationen. Die Ursache dafür ist derzeit unklar. Die Tatsache, dass in COSMIC-HF durch OM NT-proBNPWerte und auch enddiastolische LV-Volumina reduziert wurden, spricht gegen myokardschädigende Effekte der Substanz.

In einer kleineren Sicherheitsstudie an Patienten mit ischämisch bedingter HFrEF kam es durch OM auch unter Belastung nicht zu vermehrten Anginasymptomen oder adversen Ereignissen. Außerdem ist derzeit nicht ganz klar, ob OM in therapeutischer Dosis den Sauerstoffverbrauch des Herzens
steigert. In einer Studie an herzinsuffizienten Hunden steigerte OM das Herzzeitvolumen, der Sauerstoffverbrauch blieb aber trotz Herzfrequenzsenkung unverändert. Dies könnte bedeuten, dass OM zwar den Sauerstoffverbrauch pro Kontraktion moderat erhöht, dies allerdings durch reduzierte endogene sympathische Aktivierung und die dadurch bedingte Senkung der Herzfrequenz kompensiert wird. 

Sollten die Daten der GALACTIC-HF-Studie positiv sein, könnten weitere mechanistische Studien die noch offenen Fragen beantworten

Literatur

CardioNews Ausgabe 5 2020

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Bildnachweise
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Kardio-MRT (Late Gadolinium Enhancement)/© Stephan Achenbach, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
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Webinar Prof. Martin Möckel/© Springer Medizin Verlag GmbH