Nachrichten 16.03.2021

SGLT2-Hemmer: Diurese erklärt nicht den Nutzen bei Herzinsuffizienz

Klinische Ergebnisse einer großen Studie mit Empagliflozin sprechen gegen die These, dass eine diuretische Wirkkomponente entscheidenden Anteil an der Reduktion von Herzinsuffizienz-Ereignissen durch SGLT2-Hemmer hat.

SGLT2-Hemmer gelten inzwischen als neue Säule in der Pharmakotherapie bei Herzinsuffizienz mit erniedrigter Auswurffraktion (HFrEF). Studien zeigen, dass sich damit vor allem Klinikeinweisungen wegen sich verschlechternder Herzinsuffizienz schon binnen kurzer Zeit signifikant reduzieren lassen.

Als dabei zugrunde liegender Wirkmechanismus ist eine durch SGLT2-Hemmung bewirkte Verstärkung von Natriurese und osmotischer Diurese in die Diskussion gebracht worden. SGLT2-Inhibitoren hemmen die Reabsorption sowohl von Glukose als auch von Natrium aus dem Primärharn im proximalen Tubulus der Niere. Durch Reduktion der Natrium-Reabsorption an dieser Stelle, so die These, könnten SGLT2-Hemmer die Wirkung von an der Henle-Schleife ansetzenden Diuretika verstärken und so einer Natrium- und Flüssigkeitsretention entgegenwirken.

Analyse auf Basis von Daten der EMPEROR-Reduced-Studie

Sollte eine solche potenzierende Wirkung auf die Diurese tatsächlich die Erklärung für den klinischen Nutzen sein, wäre zu erwarten, dass Herzinsuffizienz-Patienten mit kurz zuvor oder wiederholt aufgetretener Flüssigkeitsüberladung ganz besonders von einer Reduktion klinischer Ereignisse durch SGLT2-Hemmer profitieren. Doch das scheint nicht der Fall zu sein, wie Ergebnisse einer aktuellen Post-hoc-Analyse von Daten der randomisierten EMPEROR-Reduced-Studie nahelegen.

Zur Erinnerung: In EMPEROR-Reduced ist das Risiko für kardiovaskulär verursachte Todesfälle und Klinikaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (primärer kombinierter Endpunkt) bei Patienten mit Herzinsuffizienz des HFrEF-Typs durch Empagliflozin (10 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo signifikant um 25% reduziert worden. Im Follow-up-Zeitraum der Studie (im Median 16 Monate) betrugen die entsprechenden Ereignisraten 19,4% in der Empagliflozin-Gruppe und 24,7% in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio [HR]: 0,75; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,65–0,86; p<0,0001).

Kürzlich aufgetretene Volumenüberladung bei knapp 40% aller Teilnehmer

Unter den insgesamt 3.730 randomisierten Teilnehmern waren 1.477 (39,6%), bei denen in den vier Wochen vor Aufnahme in die Studie eine Volumenüberladung festgestellt worden war. Bei den anderen Teilnehmern hatte in dieser Zeit Normovolämie (n=2,128) und bei weiteren 121 eine Volumendepletion bestanden.

Studienteilnehmer mit kürzlich aufgetretener Volumenüberladung waren im Vergleich zu den übrigen Teilnehmern in den 12 Monaten vor Studieneinschluss häufiger wegen Herzinsuffizienz stationär in Kliniken behandelt worden, zudem hatten sie in dieser Zeit häufiger eine intravenöse Diuretika-Therapie auf ambulanter Basis erhalten.

Im Follow-up-Zeitraum der Studie war in dieser Subgruppe unter Placebo-Behandlung sowohl die Ereignisrate für den primären Studienendpunkt (HR: 1,31; 95%-KI: 1,09 – 1,57; p = 0,0044) als auch die Rate für Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (HR: 1,36; 95%-KI: 1,06 – 1,75; p = 0,016) jeweils signifikant höher als bei Patienten ohne Volumenüberladung.

Keine stärkere Wirkung bei vorangegangener Volumenüberladung

Auch war bei Patienten dieser Subgruppe nach der Randomisierung häufiger eine Intensivierung der Therapie mit Diuretika erforderlich (HR: 1,22; 95%-KI: 1,00 – 1,48; p = 0,047). Doch trotz augenscheinlicher Prädisposition zur Flüssigkeitsretention profitierten Patienten mit vorangegangener Volumenüberladung nicht stärker von der Empagliflozin-Therapie als die übrigen Patienten. Im Vergleich zu Placebo reduzierte der SGLT2-Hemmer in den Subgruppe mit und ohne Volumenüberladung die Inzidenzrate für den primären kombinierten Studienendpunkt relativ um 19% respektive 29% (HR: 0,81; 95%-KI: 0,66 - 0.99 versus HR: 0,71; 95%-KI: 0,58 – 0,86; p-Wert für Interaktion: 0,34).

Beim Endpunkt Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz schien die Reduktion durch Empagliflozin in der Subgruppe mit kürzlich aufgetretener Volumenüberladung sogar geringer gewesen zu sein als bei Patienten ohne zuvor beobachtete Flüssigkeitsansammlung im Körper (16% vs. 40% Risikoreduktion; HR: 0,84; 95%-KI: 0,63 – 1,12 versus HR: 0,60; 95%-KI: 0,47 – 0,78; p-Wert für Interaktion = 0,09).

Im Vergleich zur Placebo-Gruppe benötigten mit Empagliflozin behandelte Patienten seltener eine Intensivierung der Diuretika-Therapie; dies galt gleichermaßen für Patienten mit und ohne Volumenüberladung (HR: 0,68, 95%-KI: 0,55 – 0,85 versus HR: 0,67, 95%-KI: 0,55 – 0,82; p-Wert für Interaktion = 0,88)

Die Studienergebnisse sprechen nicht dafür, dass eine Diurese von entscheidender Bedeutung für die durch SGLT2-Hemmer bewirkten günstigen physiologischen oder klinischen Effekte bei Patienten mit HFrEF sind, schlussfolgern die Studienautoren um Prof. Milton Packer vom Baylor Heart and Vascular Institute in Dallas.

Literatur

Packer M. et al.: Empagliflozin in Patients With Heart Failure, Reduced Ejection Fraction, and Volume Overload: EMPEROR-Reduced Trial. J Am Coll Cardiol. 2021, 77: 1381–1392.

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