SGLT2-Hemmer haben anscheinend eine „Nebenwirkung“, die von positiver klinischer Bedeutung sein könnte: Sie senken nämlich das bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte Risiko für eine Hyperkaliämie.

Begleiterkrankungen wie Niereninsuffizienz und Diabetes mellitus, aber auch Wirkstoffe der medikamentösen Standardtherapie wie Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems oder Mineralkortikoid-Rezeptorantagonisten (MRA) begünstigen bei Herzinsuffizienz das Auftreten von Hyperkaliämien. Inzwischen mehren sich die Anzeichen dafür, dass SGLT2-Hemmer als neue Komponente der Herzinsuffizienz-Therapie umgekehrt das Risiko für diese Komplikation verringern können.

Analyse auf Basis gepoolter Daten der beiden EMPEROR-Studie

Neueste Belege dafür liefert eine Analyse von gepoolten Daten aus den beiden randomisierten EMPEROR-Studien mit Empagliflozin. Danach war eine Behandlung mit diesem SGLT2-Hemmer unabhängig von der linksventrikulären Auswurffraktion der Patienten bei einer Herzinsuffizienz sowohl des HFrEF-Typs (reduzierte Auswurffraktion) als auch des HFpEF-Typs (normale bzw. erhaltene Auswurffraktion) mit einer signifikanten Abnahme von Hyperkaliämien oder neu initiierten Kaliumbinder-Therapien assoziiert. Eine Zunahme von Hypokaliämien wurde nicht beobachtet.

Für die Analyse sind Daten von insgesamt 9.583 Patientinnen und Patienten mit verfügbarer initialer Serumkalium-Messung aus den beiden Herzinsuffizienz-Studie EMPEROR Reduced (HFrEF-Patienten) und EMPEROR Preserved (HFpEF-Patienten) herangezogen worden.

Im Fokus der aktuellen Analyse stand die Häufigkeit von neu aufgetretenen Hyperkaliämien gemäß Angaben der Studienuntersucher („investigator-reported“) sowie neu gestarteten Behandlungen mit einem Kaliumbinder. Anhand laborbasierter Definitionen wurde auch zwischen Hyperkaliämien (Serumkalium >5,5 mmol/l), schweren Hyperkalämien (>6,0 mmol/l) und schweren Hypokaliämien (<3,0 mmol/l) differenziert.

Inzidenz von Hyperkaliämien und Kaliumbinder-Therapien um 18% reduziert

Im Vergleich zu Placebo war die Behandlung mit Empagliflozin mit einer relativ um 18% niedrigeren Rate an Hyperkaliämien und neuen Kaliumbinder-Therapien assoziiert (6,5% vs. 7,7%, Hazard Ratio, HR: 0,82; 95%-KI: 0,71–0,95). Der Unterschied war signifikant (p = 0,01).

Der Vorteil zugunsten von Empagliflozin war dabei unabhängig von der laborbasierten Definition der Hyperkaliämie: Wurde ein Serumkaliumwert >5,5 mmol/l zugrunde gelegt, betrug die relative Risikoreduktion 15% (8,6% vs. 9,9%, HR: 0,85; 95%-KI: 0,74–0,97, p = 0,017). War Hyperkaliämie als Kaliumwert >6,0 mmol/l definiert, resultierte eine relative Risikoreduktion um 38% (1,9% vs. 2,9%, HR: 0,62; 95% KI: 0,48–0,81, p < 0,001).

Keine Zunahme von Hypokaliämien

Die niedrigere Rate an Hyperkaliämien und Kaliumbinder-Therapien unter Empagliflozin war konsistent in beiden EMPEROR-Studien nachweisbar und unabhängig von Faktoren wie Alter, BMI, Auswurffraktion, Albumin/Kreatinin-Quotient im Urin, NYHA-Klasse, Hypertonie, Diabetes oder MRA-Therapie.

Die Inzidenz von Hypokaliämien (investigator-reported) oder neu initiierter Gabe von Kaliumsupplementen (6,4% vs. 6,7%, p=0,533) sowie von schweren Hypokaliämien (Serumkalium <3,0 mmol/l) wurde im Studienverlauf durch Empagliflozin nicht signifikant erhöht.

„Klinisch bedeutsame Ergebnisse“

„Diese Ergebnisse sind klinisch bedeutsam und erweitern das mögliche Nutzenspektrum von Empagliflozin bei Herzinsuffizienz“, konstatieren die Autoren der neuen EMPEROR-Analyse um Dr. João Pedro Ferreira von der Université de Lorraine in Nancy.

Sie erinnern daran, dass selbst leicht erhöhte Serumkaliumspiegel (>5,0–5,5 mmol/l) bei Risikopatienten mit Herzinsuffizienz häufig schon dazu führten, dass wichtige prognoseverbessernde Therapien in ihrer Dosierung reduziert oder gleich ganz abgesetzt würden. Das könne zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz sowie der Prognose der Patienten führen. Angesichts der gezeigten Reduktion von Hyperkaliämien könne Empagliflozin möglicherweise dazu beitragen, dass prognoserelevante Therapien nicht reduziert oder abgesetzt werden und bis zur empfohlenen Zieldosis auftitriert werden können.

Auf welchen Mechanismen beruht die Reduktion von Hyperkaliämien?

Die Wirkung auf die Inzidenz von Hyperkaliämie sei vermutlich kein Spezifikum von Empagliflozin, sondern sehr wahrscheinlich ein Klasseneffekt der SGLT2-Hemmer, so Ferreira und seine Mitautoren. Sie verweisen darauf, dass für Canagliflozin in der CREDENCE-Studie (bei Patienten mit Diabetes und Nierenerkrankung) und für Dapagliflozin in der DAPA-HF-Studie ähnliche Effekte nachgewiesen werden konnten.

Welche Mechanismen dem Effekt von Empagliflozin auf die Hyperkaliämie-Inzidenz zugrunde liegen, ist noch unklar. Die Autorengruppe um Ferreira hält es für möglich, dass Empagliflozin über eine vermehrte Zufuhr von Natrium und Wasser in das distale Nephron auch die Kaliurese verstärkt. Denkbar sei zudem, dass Empagliflozin dadurch, dass es den Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) verzögert, im Vergleich zu Placebo zur Aufrechterhaltung der Kaliumhomöostase beiträgt. In Betracht komme auch, dass Empagliflozin aufgrund der Reduktion von Herzinsuffizienz-bedingten Klinikaufenthalten, die oft mit multiplen Interventionen und Therapiemodifikationen einhergingen, eine Reduktion von Hyperkaliämien bewirke.