Nachrichten 02.05.2017

TOPCAT: Als Studie schief gelaufen – aber trotzdem praxisrelevant?

Die Hoffnung, dass Spironolacton bei Patienten mit Herzinsuffizienz und noch normaler Auswurffraktion von klinischem Nutzen sein könnte, wurde in der TOPCAT-Studie enttäuscht. Viele Experten misstrauen aber dem Ergebnis. Denn etwas schien in der Studie nicht regelkonform gelaufen zu sein. Dafür gibt es jetzt handfeste Belege.

Sind Unregelmäßigkeiten in zwei von sechs an der TOPCAT-Studie beteiligten Ländern womöglich der Grund dafür, dass heute Millionen von Patienten mit Herzinsuffizienz eine ebenso wirksame wie kostengünstige Therapie nicht erhalten? Diese Sorge treibt inzwischen viele Experten um, nachdem neue Details zum merkwürdigen Ablauf dieser großen klinischen Studie ans Tageslicht gekommen sind. Danach muss wohl davon ausgegangen werden, dass ein Großteil der in Russland und Georgien rekrutierten Teilnehmer die zu prüfende Studienmedikation gar nicht erhalten hat, wie eine erneute Überprüfung von Blutproben der Teilnehmer jetzt nahelegt.

TOPCAT war bekanntlich der Versuch, mit dem Aldosteronblocker Spironolacton endlich eine „evidenzbasierte" Therapie zur Prognoseverbesserung bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (Heart Failure with preserved Ejection Fraction, kurz: HFpEF) zu etablieren. Doch wie viele andere Studien bei der Indikation HFpEF schlug auch TOPCAT fehl:  Im Gesamtkollektiv ließ sich kein relevanter Einfluss des Aldosteronblockers auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo feststellen.

Nach im Schnitt 3,3 Jahren waren  die Raten für den primären Studienendpunkt (kardiovaskulärer Tod, überlebter Herzstillstand, Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz)  mit 18,6 Prozent (Spironolacton) und 20,4 Prozent (Placebo) nicht signifikant unterschiedlich. Einziger Lichtblick war eine moderate, aber  signifikante Reduktion von durch Herzinsuffizienz verursachten Klinikeinweisungen

Studie weiterhin in der Diskussion

Damit könnte man die bereits 2014 publizierte Studie eigentlich als ein Fehlschlag unter vielen abhaken. Doch vor allem in den USA erhitzt sie weiterhin die Gemüter. Schließlich haben die dortigen National Institutes of Health (NIH) die mit 3.445 Teilnehmern nicht gerade kleine Studie mit staatlichen Mitteln unabhängig finanziert.

Wohl auch zu dem Zweck, den Kostenaufwand zu begrenzen, hatten die NIH außer Zentren in Nord- und Südamerika (USA, Kanada, Argentinien, Brasilien) auch Zentren in Russland und Georgien eine Teilnahme an der Studie gewährt. Nord- und Südamerika steuerten 43% respektive 8%, Russland und Georgien zusammen 49% aller TOPCAT-Teilnehmer  bei.

Dass die Studie der definitiver Beweis für die Unwirksamkeit von Spironolacton bei HFpEF  sei, wird jedoch inzwischen von Experten bezweifelt. Grund sind seltsame Ungereimtheiten, die bei nachträglicher Analyse der Ergebnisse zum Vorschein kamen. So offenbarte eine Post-hoc-Analyse, dass es bei den Teilnehmern, die in Nord- und Südamerika sowie  in Russland und Georgien rekrutiert worden waren, frappierende regionale Unterschiede gab, die das aus anderen multinationalen Studien bekannte Maß deutlich überschritten.

Überraschende regionale Unterschiede

So waren die Mortalitäts- und Hospitalisierungsraten im Subkollektiv  der in Nord- und Südamerika aufgenommenen Patienten um ein Vielfaches höher als bei aus Osteuropa stammenden Teilnehmern. Dabei entsprachen die Ereignisraten nur in Nord- und Südamerika den Erwartungen, in Russland und Georgien blieben weit dahinter zurück.

Skeptisch stimmte auch, dass bezüglich der unter Spironolacton zu erwartenden Veränderungen der Kalium- und Aldosteronwerte die Unterschiede zur  Placebogruppe bei den amerikanischen Teilnehmern viel stärker ausgeprägt waren als bei den osteuropäischen Teilnehmern. Auch war die Blutdrucksenkung bei den der Spironolacton-Therapie zugeteilten Patienten in Nord- und Südamerika deutlich stärker als in Russland und Georgien.

Und während die Behandlung mit Spironolacton in der amerikanischen Subpopulation mit dem wesentlich höheren Risiko klinisch  – auch mit Blick auf die Mortalität - augenscheinlich von signifikantem Vorteil war, zeigte sie in der osteuropäischen Niedrig-Risiko-Population nicht die geringste Wirkung.

30% der Teilnehmer ohne Wirkstoff im Blut

Dass an Zentren in diesen beiden Ländern etwas grundsätzlich falsch gelaufen ist, dürfte mit den Ergebnissen einer neuen, im „New England Journal of Medicine“ publizierten Substudie nun zur Gewissheit geworden sein. Die TOPCAT-Forscher haben dafür eingelagerte Blutproben von 366 Studienteilnehmern, darunter 166 aus Russland, erneut analysiert. Diesmal wurde Cancrenon, ein aktiver Metabolit von Spironolacton, gemessen, um dessen Einnahme zu verifizieren.

Bei den Teilnehmern, die bei der Kontrolluntersuchung nach 12 Monaten angegeben hatten, Spironolacton regelmäßig einzunehmen, fand sich in Nord- und Südamerika in 3% der Fälle kein Spironolacton-Metabolit im Blut. In Russland und Georgien war der Anteil dagegen mit 30% zehnmal höher. In der amerikanischen Subgruppe war zudem eine Korrelation von verordneter Spironolacton-Dosis und Cancrenon-Konzentration nachweisbar, nicht jedoch in der osteuropäischen Subgruppe.

Ob die Studienanforderung an Zentren in Russland (und in Extrapolation auch in Georgien) wirklich adäquat erfüllt worden sind, ist somit fraglich. Die TOPCAT-Autoren glauben deshalb, dass die dort  erzielten Ergebnisse „das wahre therapeutische Ansprechen auf Spironolacton nicht widerspiegeln“.

Ist TOPCAT für die Praxis trotz allem relevant?

Worin besteht dann das „wahre“ Ergebnis der TOPCAT-Studie? Nach strenger wissenschaftlicher Auslegung kann für die klinische Bewertung der Spironolacton-Therapie bei HfpEF  nur das - neutrale - Hauptergebnis dieser Studie maßgeblich sein. Der Befund, dass der Aldosteronblocker in Regionen  mit korrekter Einhaltung der Studienregularien das Risiko für den primären Endpunkt signifikant reduzierte, wäre danach nur „hypothesengenerierendes" Ergebnis einer Post-hoc-Analyse.

Aufgrund des  absoluten Mangels an wirksamen Optionen bei HFpEF  tendieren einige Experten inzwischen zu einer „pragmatischen“ Interpretation der TOPCAT-Ergebnisse. Die jetzt vorgelegten Belege, wonach die in Osteuropa erhobenen Daten nicht vertrauenswürdig sind, dürften sie darin noch bestärken.

So ließ etwa TOPCAT-Studienleiter Prof. Marc Pfeffer aus Boston wissen, dass die positive Post-hoc-Analyse in seinen Augen zwar noch kein definitiver Beweis sei, aber doch die beste zurzeit verfügbare Evidenz dafür liefere, dass Spironolacton eine Therapieoption für Patienten mit HFpEF sein könne. Die Frage ist, ob diese Evidenz ausreicht, dass Spironolacton in den Leitlinien künftig auch eine Empfehlung für die Indikation HFpEF erhält.  

Neue US-Leitlinien sprechen Empfehlung aus

Zumindest in den USA scheinen die kardiologischen Fachgesellschaften dies zu bejahen. Dort haben das American College of Cardiology (ACC)  die American Heart Association (AHA)  und die Heart Failure Society of America (HFSA) Ende April 2017 ein sogenanntes  „Focused Update” ihrer zuvor 2013 aktualisierten Leitlinien zum Management bei Herzinsuffizienz vorgestellt.

Erstmals wird darin auch detailliert auf die Ergebnisse der TOPCAT-Studie eingegangen. Und nicht nur das: Auf Basis ihrer Ergebnisse wird eine Klasse-IIb-Empfehlung ausgesprochen: Bei ausgewählten Patienten mit HFpEF (linksventrikuläre Auswurffraktion ≥45%, erhöhte BNP-Spiegel oder Klinikeinweisung wegen Herzinsuffizienz im letzten Jahr, GRF >30 mL/min, Kreatinin <2.5 mg/dL, Kalium <5.0 mEq/L), kann danach eine Behandlung mit Aldosteron-Rezeptorblockern in Betracht gezogen werden mit dem Ziel, das Risiko für Klinikeinweisungen zu reduzieren. Bedingung sei eine sorgfältige Überwachung von Kaliumspiegel und Nierenfunktion.

Literatur

Spironolactone Metabolites in TOPCAT — New Insights into Regional Variation.  N Engl J Med 2017; 376:1690-1692. DOI: 10.1056/NEJMc1612601

Pitt B. et al.: Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2014; 370:1383-1392. DOI: 10.1056/NEJMoa1313731

2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America, Circulation 2017, online 28. April

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