Nachrichten 10.05.2022

Wie sich die moderne Herzinsuffizienz-Therapie optimieren lässt

Beschleunigte Auftitrierung von vier Basis-Wirkstoffen und Modifizierung der konventionellen Therapiesequenz – damit ließe sich die moderne Herzinsuffizienz-Therapie deutlich optimieren, glauben Experten. Sie haben errechnet, wie groß der damit einhergehende klinische Zusatznutzen wäre.

Die Therapie bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (≤ 40%), die auch als HFrEF (Heart Failure with reduced Ejection Fraction) bezeichnete wird, befindet sich derzeit in einem grundlegenden Wandel. Hauptgrund dafür ist, dass mit den neu hinzugekommenen SGLT2-Hemmern nunmehr fünf Wirkstoffklassen verfügbar sind, die alle nachweislich Mortalität und Morbidität bei dieser Erkrankung reduzieren. Eine mittlerweile viel diskutierte Frage ist, nach welchem Schema angesichts des erweiterten Therapiespektrums künftig bei der Einleitung einer den Leitlinien entsprechenden Herzinsuffizienz-Therapie vorgegangen werden soll.

Nach den Mitte 2021 vorgestellten neuen europäischen Herzinsuffizienz-Leitlinien sollte jeder Patient mit HFrEF heute einen ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI), einen Betablocker, einen Mineralkortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA) und einen SGLT2-Inhibitor (Dapagliflozin oder Empagliflozin) erhalten (Klasse IA-Empfehlung für alle genannten Wirkstoffklassen).

Nach dem konventionellen Stufenschema würde die Sequenzierung dieser Therapien nach der historischen Abfolge ihre Wirkungsnachweises in klinischen Studien erfolgen. Danach würde mit einem ACE-Hemmer gestartet werden, gefolgt von einem Betablocker, danach ein MRA, dann der Switch vom ACE-Hemmer zur ARNI-Therapie und schließlich die Zugabe eines SGLT2-Hemmers. Dabei sollte, so die Empfehlung, die Dosis des jeweiligen Arzneistoffes möglichst nach Maßgabe der in den Studien definierten Zieldosis auftitriert werden, bevor mit der nächsten infrage kommenden Therapie begonnen wird.

Ruf nach beschleunigter Einstellung auf die vier Basistherapien

Inzwischen mehren sich die Stimmen, die dieses konventionelle Stufenschema für suboptimal und nicht mehr zeitgemäß halten. Da einige Therapien in Studien schon sehr rasch Wirkung zeigten, setze ein Stufenschema, das viel Zeit in Anspruch nehme, die Patienten unnötigen Risiken aus, lautet die Kritik. In den 2021 aktualisierten ESC-Leitlinie wird deshalb bereits empfohlen, die Einstellung auf die vier mortalitätsreduzierenden Basistherapien bei HFrEF durch einen vereinfachten Algorithmus zu beschleunigen, um deren prognoseverbessernden Wirkungen so früh wie möglich zur Geltung zu bringen. Genaue Vorgaben zur Sequenzierung der einzelnen Therapien werden jedoch nicht gemacht.

Auch eine Expertengruppe um den Kardiologen Prof. John McMurray von der Universität Glasgow hat sich mit der Frage der Optimierung der modernen Herzinsuffizienz-Therapie wiederholt befasst. Bereits 2020 hat McMurray gemeinsam mit Prof. Milton Packer vom Baylor University Medical Center in Dallas in einem Statement erste Vorschläge zur Revision des konventionellen Therapieschemas unterbreitet.

Expertengruppe legt neue Modellanalyse vor

Jetzt hat sich ein erweiterter Kreis internationaler Kardiologen um McMurray erneut mit dem Thema befasst. Die Gruppe hat sich die Frage gestellt, was eine beschleunigte Auftitrierung sowie Veränderungen bei der Sequenzierung der empfohlenen Basistherapien wohl an klinischem Nutzen bezüglich zusätzlich verhinderter Todesfälle und Klinikaufnahmen bringen würden. Dazu haben die Experten um McMurray nun eine „modellierte“ Analyse auf Basis von fünf klassischen Herzinsuffizienz-Studien bei Patienten mit HFrEF vorgelegt.

Zur Abschätzung der Effekte der fünf mortalitätssenkenden Therapie nutzten die Untersucher Daten der SOLVD-Treatment-Studie (ACE-Hemmer), der MERIT-HF-Studie (Betablocker), der EMPHASIS-HF-Studie (MRA), der PARADIGM-HF-Studie (ARNI) und der DAPA-HF (SGLT2-Hemmer). Als Kontrollgruppe dienten Patienten ohne jegliche mortalitätssenkende Therapie aus den Placebo-Gruppen der SOLVD-Treatment- und CHARM-Studie („therapienaive“ HFrEF-Population).

Was beschleunigte Therapieeinstellung an Nutzen bringen würde

Für die Therapieeinstellung nach konventionellem Schema veranschlagen Murray und seine Kollegen insgesamt 24 Wochen (6 Wochen für ACE-Hemmer/Angiotensin-Rezeptorblocker, 6 Wochen für Betablocker, 4 Wochen für MRA, 6 Wochen für ARNI, 2 Wochen für SGLT2-Hemmer). Allein durch eine beschleunigte Therapieinitiierung innerhalb von nur 16 Wochen (ohne Änderung der Sequenzierung) würden sich der Modellrechnung zufolge pro 1.000 Patienten innerhalb des ersten Jahres 23 kardiovaskuläre Todesfälle oder Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz sowie 7 Todesfälle vermeiden lassen.

Als nächstes untersuchte die Gruppe, was passieren würde, wenn die Patienten schon initial auf eine ARNI-Therapie eingestellt würden. In diesem Fall würde sich die Dauer der Auftitrierung durch den Wegfall der vorgeschalteten ACE-Hemmer-Therapie auf nur noch 12 Wochen verkürzen. Im Vergleich zur bereits auf 16 Wochen verkürzten Auftitrierungsphase würden in diesem Fall weitere acht Klinikaufenthalte oder kardiovaskuläre Todesfälle weniger auftreten sowie ein weiterer Todesfall vermieden werden.

Als beste alternative Sequenz im Hinblick auf den kombinierten Endpunkt stellte sich der Therapiebeginn mit einem SGLT2-Hemmer, gefolgt von MRA, ARNI und Betablocker heraus. In diesem Fall waren im Vergleich zur auf 16 Wochen verkürzten Auftitrierung (bei konventioneller Sequenzierung) pro 1.000 Patienten 17 weniger im ersten Jahr von Klinikaufenthalten wegen Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod betroffen. 

Initiale Kombination aus SGLT2-Hemmer und MRA von Vorteil

McMurray und seine Kollegen habe auch untersucht, wie sich ein simultaner Therapiebeginn mit gleich zwei Wirkstoffen bei dann noch kürzerer Auftitrierungsdauer auswirken würde. In der „modellierten“ Analyse erwies sich ein Therapiebeginn mit einer Kombination aus SGLT2-Inhibitor und MRA, gefolgt von ARNI und dann Betablocker, bezüglich des kombinierten Endpunktes als das effektivste Regime. Damit konnte rechnerisch in den ersten 12 Monaten die Zahl der Hospítalisierungen wegen Herzinsuffizienz oder kardiovaskulären Todesfälle um weitere 21 Ereignisse verringert werden.

Limitierungen der Analyse

Inwieweit diese auf Basis von Daten randomisierter Studien „modellierten“ Effekte alternativer Behandlungsstrategie bei HFrEF auf die reale Praxis übertragbar sind, ist allerdings fraglich. Auch die Autoren um McMurray sind sich der Limitierungen ihrer Modellrechnung bewusst. Sie erinnern unter anderem daran, dass die Implementierung von mortalitätssenkenden Herzinsuffizienz-Therapien oder die Therapieadhärenz der Patienten im Praxisalltag im Vergleich zu klinischen Studien häufig zu wünschen übriglassen. Nicht jede analysierte Therapiesequenz sei für jeden Patienten gleich gut geeignet. Probleme bezüglich der Verträglichkeit könnten im Praxisalltag stärker ins Gewicht fallen als in Studien. Gleichwohl sprechen die Ergebnisse der neuen Analyse nach Ansicht ihrer Autoren grundsätzlich dafür, dass Auftitrierung und Sequenzierung der Herzinsuffizienz-Therapie in ihrer derzeit praktizierten Form verbessert werden sollten.

Literatur

Li Shen et al. Accelerated and personalized therapy for heart failure with reduced ejection fraction. Eur Heart J 2022, ehac210. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac210

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