Nachrichten 06.07.2021

Protonenpumpenhemmer selbst können evtl. Rhythmusstörungen auslösen

Bisher dachte man, Protonenpumpeninhibitoren erhöhen das Arrhythmie-Risiko nur indirekt. Doch eine aktuelle Studie widerlegt diese Theorie. Demzufolge könnten die Säureblocker direkte arrhythmische Effekte ausüben – das könnte die bisherige Praxis beeinflussen.

Die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) könnte eine QT-Verlängerung begünstigen, und damit das Risiko für Rhythmusstörungen wie Torsade de Pointes (TdP) erhöhen. Zu diesem Schluss kommt nun ein internationales Forscherteam. Dr. Pietro Enea Lazzerini und Kollegen sind schrittweise vorgegangen: Zunächst haben sie ihre These mithilfe elektrophysiologischer und anatomischer in-vitro-Versuche geprüft und im Anschluss haben sie die Ergebnisse daraus durch eine Kohortenstudie bestätigt.

„Erstmals starke Evidenz für direkte Effekte“

„Alles in allem liefert diese Studie zum ersten Mal eine starke Evidenz dafür, dass PPIs per se eine QTc-Verlängerung begünstigen können, indem sie die hERG-Funktion direkt inhibieren“, fassen die Studienautoren ihre Ergebnisse zusammen.

PPIs stehen schon länger im Verdacht, das Risiko für Rhythmusstörungen zu erhöhen. Bisher dachte man allerdings, dass die Säureblocker nur indirekt dafür verantwortlich sind, weil sie nämlich den Magnesium-Spiegel senken und dadurch eine Hypomagnesiämie hervorrufen können. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA empfiehlt deshalb, bei Patienten, die über längere Zeit PPI einnehmen, in regelmäßigen Abständen die Magnesiumspiegel zu überprüfen.

Direkte Hemmung von hERG-Kanälen

Den neuesten Daten zufolge scheint dieses Vorgehen allein jedoch nicht ausreichend zu sein, um das mit einer PPI-Einnahme einhergehende Arrhythmie-Risiko gänzlich zu umgehen. Denn demzufolge können PPIs direkte arrhythmische Effekte ausüben, unabhängig von dem Magnesiumspiegel.

So konnten die Wissenschaftler mithilfe der Patch-Clamp-Technik an Zellkulturen demonstrieren, dass PPIs in klinisch relevanten Dosen die hERG-Kaliumkanäle inhibieren. Bereits bekannt ist, dass eine Hemmung der hERG-Kanäle eine QT-Verlängerung und damit ein Long-QT bzw. TdP auslösen kann. Viele der bekannten QT-verlängernden Medikamente inhibieren genau diese Kanäle. Wie sich in den in-vitro-Experimenten zeigte, war die Hemmung durch die PPIs konzentrationsabhängig und hing zudem von der verwendeten Substanz ab, am stärksten fiel diese unter Pantoprazol und Lansoprazol aus.

Anatomische Stimulationen, die Lazzerini und Kollegen anfertigten, legen darüber hinaus nahe, dass die PPIs direkt an die hERG-Kanäle binden können, und dadurch wahrscheinlich die Hemmung induzieren.

PPI-Einnahme erhöhte Risiko unabhängig vom Magnesiumspiegel

Ihren Verdacht wollten die Wissenschaftler im nächsten Schritt durch eine retrospektive Analyse einer US-Veteranen-Kohorte erhärten; von den insgesamt 3.867 Personen war bei 1.289 eine PPI-Verordnung dokumentiert. 

Eine solche Therapie ging mit einem um etwa 20 bis 40% erhöhten Risiko für eine QTc-Verlängerung einher – je nachdem, welcher Grenzwert dafür herangezogen wurde – und zwar unabhängig von anderen Risikofaktoren, inkl. einer Hypomagnesiämie. Die Studienautoren gehen deshalb davon aus, dass eine PPI-Therapie per se eine QTc-Verlängerung begünstigen kann, unabhängig von anderen begleitenden QT-verlängernden Risikofaktoren.

Prinzipiell wiesen die Veteranen, die PPIs eingenommen hatten, mehr Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung auf als die anderen Personen ohne eine solche Behandlung. In der stufenweise vorgenommenen multivariaten Regressionsanalyse wurde auf diese Faktoren zwar adjustiert, ein Einfluss von unbekannten Störfaktoren lässt sich aber nicht ganz ausschließen.

„Sorgfältige Evaluation des Nutzen/Risiko-Verhältnisses“

Trotz der Limitationen mahnen die Autoren zur Vorsicht: „Wir empfehlen eine sorgfältige Evaluation des Nutzen/Risiko-Verhältnisses, wenn PPIs verordnet werden, um jegliche unnötige Exposition gegenüber einem erhöhten Risiko für maligne Arrhythmien zu minimieren.“ Ihrer Ansicht nach handelt es sich um ein „hochrelevantes Problem“. Denn PPIs werden häufig verschrieben, oft auch ohne zwingende Indikation, berichten sie.  

Literatur

Lazzerini PE et al. Proton Pump Inhibitors Directly Block hERG-potassium Channel and Independently Increase the Risk of QTc Prolongation in a Large Cohort of US Veterans; Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology; DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCEP.121.010042

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