Nachrichten 10.03.2020

QTc-verlängernde Medikamente und plötzlicher Herztod: Eine Studie überrascht

Die Einnahme von Medikamenten mit QTc-verlängerndem Potenzial war in einer US-Studie mit einer Zunahme von plötzlichen Todesfällen assoziiert. Überraschenderweise war diese Zunahme aber nicht auf durch Arrhythmien verursachte Todesfälle zurückzuführen.

Viele Arzneimittel können die Repolarisationsdauer des kardialen Aktionspotentials und darüber die QTc-Zeit im EKG verlängern. Das wiederum erhöht das Risiko für sogenannte  „Torsade de Pointes“-Tachykardien, die zu Synkopen und zum plötzlichen Herztod führen können. Bekanntlich können neben Antiarrhythmika auch viele nicht primär kardial wirksame Medikamente wie Antibiotika, Antidepressiva oder Antihistaminika die  QTc-Zeit verlängern.

Gründliche Postmortem-Analysen in 525 Fällen

US-Forscher haben nun versucht, in einer Autopsie-basierten Postmortem-Studie bei plötzlich verstorbenen Personen den vermuteten Zusammenhang zwischen QTc-verlängernden Medikamenten und plötzlichem Herztod zu verifizieren. Die Gruppe um Dr. Hsia H. Tseng von der University of California in San Francisco hat dazu im Rahmen der POST-SCD-Studie alle zwischen 2011 und 2014 in San Francisco außerhalb von Kliniken aufgetretenen plötzlichen Todesfälle infolge Kreislaufstillstand auf der Basis von gründlichen autoptischen, histologischen, toxikologischen und biochemischen Untersuchungen analysiert mit dem Ziel, die Todesursachen exakt zu klären.

In insgesamt 525 im Studienzeitraum registrierten  Fällen sahen die Untersucher die  WHO-Kriterien für die Feststellung eines „plötzlichen Herztodes“ erfüllt.  Laut WHO-Definition handelt es sich dabei um einen Tod, der innerhalb einer Stunde nach Auftreten erster Symptome oder innerhalb der letzten  24  Stunden, in denen die betroffene Person beschwerdefrei gesehen wurde, eintritt.

Nicht jeder „Herztod“ war wirklich ein Herztod

In einer 2018 publizierten Analyse konnten die Autoren der POST-SCD-Studie bereits zeigen, dass ein mutmaßlicher  plötzlicher Herztod häufig ein plötzlicher Tod ohne kardiale Ursache ist. Denn nur bei etwas mehr als der Hälfte aller 525 analysierten „Herztode“ konnte tatsächlich das Herz als Ursache für den unerwarteten Tod der Personen  dingfest gemacht werden (wir berichteten). In knapp 45% der Fälle  war dagegen eine kardiale Arrhythmie als Todesursache  nach gründlicher Untersuchung nicht nachzuweisen. In dieser Subgruppe stellte sich eine Überdosierung von Medikamenten (zumeist von Opioiden) als relativ häufigste  nicht kardiale Ursache (in 13,5% aller Fälle) heraus.

In ihrer aktuellen Analyse haben die Autoren der  der POST-SCD-Studie nun die analysierten 525 Todesfälle in Beziehung zur Einnahme von QTc-verlängernden Medikamenten gestellt. Die Einnahme entsprechender Arzneimittel wurde anhand von medizinischen Unterlagen  der Verstorbenen und von Blut- und Urinspiegel-Messungen ermittelt. Je nach Anzahl und Stärke des QTc-verlängernden Potenzials der eingenommenen Medikamente wurde für jeden Verstorbenen ein individueller Expositions-Score gebildet. Als Kontrolle dienten 104 traumatisch verursachte Todesfälle.

Assoziation nur mit nicht arrhythmisch verursachten Todesfällen

In der Gruppe mit plötzlichem Herztod gemäß WHO-Definition war der Anteil an Patienten, die Medikamente mit QTc-verlängerndem Potenzial einnahmen, signifikant höher als in der Kontrollgruppe (55,4% vs. 26,9%; p < 0,001). Mit zunehmendem Expositions-Score erhöhte sich auch das damit einhergehende Herztodrisiko im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Überraschend ist allerdings, was die US-Forscher um Tseng nach Berücksichtigung der im Rahmen der Autopsie erfolgten Klärung und Differenzierung der Ursachen für den unerwarteten plötzlichen Tod feststellten. Hier zeigte sich, dass die Einnahme von QTc-verlängernden Medikamenten spezifisch mit einer Zunahme von nicht arrhythmisch bedingten Todesfällen assoziiert war (je nach Exposition um den Faktor 2,8 bis 14,4), nicht aber mit einem erhöhten Risiko für auf kardiale Arrhythmien zurückzuführende plötzliche Todesfälle.

Eigentlich hätte man erwartet, dass vermehrt aufgetretene tödliche Arrhythmien entscheidend für die Assoziation  von QTc-verlängernden Medikamenten mit vermehrten plötzlichen Herztoden gewesen wäre – was offensichtlich nicht der Fall war. Tseng und seine Kollegen führen das auf den ersten Blick überraschende Studienergebnis auf ein als „confoundig  by indication“ bezeichnetes methodisches Problem von retrospektiven Beobachtungsstudien zurück. Sie glauben nämlich, dass bei Personen, die per se ein erhöhtes Risiko für einen nicht durch Arrhythmien verursachten plötzlichen Tod haben, zugleich eine höhere Prädisposition dafür besteht, dass sie QTc-verlängernde Medikamente erhalten.

Fazit der Studie

Die aktuelle Studie bestätigt zum einen die auch schon in anderen Studien beobachtete Assoziation von QTc-verlängernden Medikamenten mit der Häufigkeit von mutmaßlichen plötzlichen Herztoden. Ihre Autoren konnten aber auf der Grundlage aufwändiger Postmortem-Untersuchungen zum anderen erstmals zeigen, dass diese Assoziation spezifisch für nicht arrhythmische Ursachen eines plötzlichen Todes war, während selbst bei größter Exposition ein Zusammenhang mit arrhythmisch verursachten plötzlichen Todesfällen wider Erwarten nicht nachweisbar war.

Ziehe man ausschließlich den mutmaßlichen plötzlichen Herztod nach gängiger Definition in Betracht, bestehe die Gefahr, dass das von QTc-verlängernden Arzneimitteln ausgehende Risiko für einen arrhythmisch bedingten Herztod überschätzt werde, betonen die Studienautoren. Maßnahmen, die allein auf Vermeidung von arrhythmisch bedingten Todesfällen zielen, werden deshalb nach ihrer Ansicht dem erhöhten Risiko für einen plötzlichen Tod möglicherweise nicht voll gerecht.

Literatur

Simpson T.F. et al.: Association of QT-Prolonging Medications With Risk of Autopsy-Defined Causes of Sudden Death. JAMA Intern Med., online  2. März 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0148

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Bildnachweise
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Kardio-MRT (CMR, Late Gadolinium Enhancement PSIR)/© Mohamed Marwan, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
Thorax-CT/© S. Achenbach (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen)
Kardio-MRT (Late Gadolinium Enhancement)/© Stephan Achenbach, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen