Nachrichten 27.08.2019

Erhöht die kombinierte Melanom-Therapie das kardiovaskuläre Risiko?

Bei Hautkrebs kann eine duale BRAF- und MEK-Hemmungstherapie kardiovaskuläre Schäden verursachen, legt eine neue Metaanalyse nahe. Die Patienten sind jedoch auf die Medikamente angewiesen. Möglicherweise hilft engmaschige Überwachung in kardioonkologischen Teams.

Es gibt verschiedene Möglichkeiten, Patienten mit malignem Melanom zu behandeln: Etwa eine BRAF-Inhibitor-Monotherapie, bei der das Enzym B-Raf gehemmt wird. Alternativ kann zusätzlich zur BRAF-Hemmung die Funktion der Enzyme MEK1 und MEK2 gehemmt werden. In einer neuen Metaanalyse wollten die Forscher um Dr. Matthias Totzeck vom Universitätsklinikum Essen herausfinden, bei welcher der beiden Behandlungen das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse höher ist.

Höheres Risiko für Lungenembolie, Hypertonie  und LVEF-Abnahme bei dualer Therapie

Das Ergebnis der Metaanalyse von fünf randomisierten Studien mit 2317 Patienten: Im Vergleich zur Monotherapie mit BRAF-Hemmern war die kombinierte Therapie mit BRAF- und MEK-Hemmern mit einem höheren Risiko für Lungenembolien (RR 4,36 ; 95% CI 1,23-15,44), mit einer Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) (RR 3,72 ; 95% CI 1,74-7,94) und mit arterieller Hypertonie (RR 1,49 ; 95% CI 1,12-1,97) assoziiert. Das Risiko für Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und QT-Verlängerung war in beiden Gruppen ähnlich.

Patienten mit dualer Therapie hatten signifikant mehr schwere oder lebensbedrohliche Rückgänge der LVEF (RR 2,79, 95% CI 1,36-5,73) und häufiger arterielle Hypertonie (RR 1,54, 95% CI 1,14-2,08). All diese unerwünschten Ereignisse sollten sorgfältig in kardioonkologischen Teams angegangen werden, um eine optimale Behandlung von Melanompatienten zu gewährleisten, so die Studienautoren.

Mechanismen der Kardiotoxizität nur unvollständig bekannt

Drei BRAF-Hemmer wurden von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen: Trametinib (Mekinist), Cobimetinib (Cotellic) und Binimetinib (Mektovi). Genauso wie folgende MEK-Hemmer: Trametinib (Mekinist), Cobimetinib (Cotellic) und Inimetinib (Mektovi).

Auch wenn die kombinierte Melanomtherapie aktuell als “optimale Behandlung” empfohlen werde, sei ihr Nachteil, dass sie die kardiovaskuläre MAPK-Signalübertragung negativ beeinflusse, so die Autoren. Das verstärke oxidativen Stress und Apoptose, den programmierten Zelltod von Myozyten.  Die Entstehung neuer Blutgefäße werde beeinträchtigt, was Herz-Kreislauf-Erkrankungen begünstige.

Die genauen Mechanismen für die Kardiotoxizität sind jedoch nur unvollständig bekannt. Etwa ist unklar, ob die kombinierte BRAF- und MEK-Hemmung arterielle Hypertonie durch eine Störung der Regulation des Renin-Angiotensin-Systems oder durch die verminderte Bioverfügbarkeit von Stickoxid auslöst.

Literatur

Mincu R et al. Cardiovascular Adverse Events Associated With BRAF and MEK Inhibitors. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open 2019. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.8890