Nachrichten 18.03.2017

Das unerwartete Ende eines vielversprechenden Lipidsenkers

Nachdem mit Evolocumab in der FOURIER-Studie positive Endpunkt-Daten gezeigt worden sind,  ist dies in der SPIRE-2-Studie auch mit dem humanisierten PCSK9-Inhibitor Bococizumab bei Hochrisiko-KHK-Patienten gelungen. Doch die Entwicklung des Medikaments ist schon eingestellt worden.

Bococizumab ist nach Evolocumab und Alirocumab der dritte PCSK9-Inhibitor, der bis vor kurzem klinisch entwickelt wurde. Der Hersteller Pfizer hatte das Programm jedoch eingestellt, weil im sog. „SPIRE Lipid Lowering  Program“, bestehend aus sechs Studien mit einjähriger Laufzeit unter Einschluss von 4400 Patienten, einige Probleme mit Bococizumab aufgetreten waren.

Entwicklung von neutralisierende Antikörpern

Zum einen hatten 10-15% Patienten neutralisierende Antikörper entwickelt, mit der Folge, dass die anfangs erreichte starke LDL-Senkung mit der Zeit nachließ. Der mögliche Grund dafür:  Bei Bococizumab handelt es sich im Gegensatz zu den beiden anderen „vollständig humanen“ PCSK9-Antikörpern um einen „humanisierten“ PCSK9-Inhibitor. Humanisierte Antikörper haben eine höhere Immunogenität als humane Antikörper, erläuterte Prof. Paul Ridker, Brigham und Women’s Hospital in Boston.

Zum anderen fielen Reaktionen an der Injektionsstelle auf, deren Häufigkeit 8% über der in der Placebogruppe lag. Auch dieses Problem ist vermutlich der Immunogenität geschuldet.

Zum dritten wiesen Patienten ohne Antikörper-Bildung eine deutliche Heterogenität in der LDL-Reduktion nach 12 und 52 Wochen auf: Knapp 10% der Patienten sprachen gar nicht auf die Therapie an, über 60% der Patienten zeigten eine LDL-Senkung von mehr als 50%.

Aus den genannten Gründen hat der Hersteller offenbar die Marktchancen nicht mehr positiv beurteilt, die Entwicklung gestoppt und somit auch die beiden SPIRE 1 und 2 „Cardiovascular Outcome Trials“ mit insgesamt 27 438 KHK-Patienten. Dennoch wurden die Ergebnisse aufbereitet und beim Kongress ACC 2017 von Paul Ridker berichtet und zeitgleich im „New England Journal of Medicine“ publiziert.

SPIRE-Studien mit 27.000 Patienten

Die SPIRE-1-Studie hatte 16.817 KHK-Patienten mit einem medianen Ausgangs-LDL von 93 mg/dl unter Statintherapie zwischen Bococizumab und Plazebo randomisiert. In der SPIRE-2-Studie waren es 10521 Patienten mit weniger gut kontrolliertem LDL von median 134 mg/dl unter Statintherapie.

In beiden Gruppen reduzierte der PCSK9-Antikörper das LDL nach 14 Wochen um 64% gegenüber der Plazebogruppe. In beiden Gruppen stiegen die LDL-Werte in der Verumgruppe mit der Zeit wieder langsam an.

SPIRE-1 wurde nach nur siebenmonatiger Laufzeit gestoppt. In dieser kurzen Zeit hatten in beiden Gruppen jeweils 173 Patienten Ereignisse im Sinne des primären Endpunktes erlitten (Herzinfarkt, Schlaganfall, Einweisung wegen instabiler Angina, koronare Revaskularisierung, kardiovaskulärer Tod).

Ereignisrate in SPIRE-2 signifikant gesenkt

Bei den Patienten der SPIRE-2-Studie mit dem höheren Risiko betrug das mediane Follow-up 12 Monate. In dieser – für Lipidsenker-Studien immer noch sehr kurzen Zeit - waren primäre Endpunkte bei 179 vs. 224 Patienten aufgetreten (3,32% vs. 4,19%), eine signifikante relative Risikoreduktion um 21%. Genauere Analysen zeigten, dass Patienten mit längerer Behandlungsdauer mehr profitierten. Auch war der Nutzen ausgeprägter, wenn man Patienten eliminierte, bei denen die LDL-Werte nicht abfielen. Patienten, die nicht ansprechen oder Antikörper entwickeln, könnte man durch Therapiekontrollen identifizieren und dann die Therapie abbrechen.  

Die klinischen Endpunkt-Daten für Bococizumab in der Hochrisikogruppe nach nur einem Jahr waren bemerkenswert positiv für ein Medikament, dessen klinische Entwicklung schon eingestellt wurde. Auf jeden Fall bestätigen sie die zeitgleich publizierten Daten der FOURIER-Studie mit Evolocumab. Das Panel auf der ACC-Pressekonferenz bedauerte den Entwicklungsstopp. Eine Substanz mehr in dieser Klasse wäre herzlich willkommen, v.a. um Druck auf den Preis auszuüben. Dieser sei derzeit das größte Therapiehindernis.  

Literatur

1.)    66. Jahrestagung des American College of Cardiology ACC, Washington, 17.-20. März 2017;

2.)    Ridker PM, et al., Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. N Engl J Med 2107, doi: 10.1056/NEJMoa1701488; 

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