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15.12.2017 | Ischämische Herzerkrankungen/Koronare Herzkrankheit, KHK | Nachrichten

Mut zu großen Studien

Die klinische Lipidforschung ist tot. Oder doch nicht?

Autor:
Peter Overbeck

Mit der REVEAL-Studie, aus der trotz positiver Ergebnisse für die Praxis der Lipidtherapie nichts folgen wird, schien das Ende der großen klinischen Studien zur medikamentösen Lipidsenkung  gekommen zu sein. Doch mindestens ein Sponsor will jetzt noch einmal das Wagnis einer solchen Studie eingehen.

Die klinische Lipidforschung kann heute auf große Erfolge zurückblicken, musste aber auch die eine oder andere Enttäuschung verkraften. Erfolgsgeschichte haben zweifellos die Statine geschrieben. Lange Zeit wurden Jahr für Jahr neue Studien publiziert, in denen die LDL-Cholesterinsenkung mit Statinen trotz immer niedriger werdender LDL-Ausgangswerte der Teilnehmer die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen konsistent verringerte.

Erfolge mit Statinen, Ezetimib und PCSK9-Hemmern

Als sich die ebenfalls immer niedriger gewordenen LDL-Zielwerte für die Lipidsenkung bei Risikopatienten bereits im Bereich von 70  mg/dl bewegten, kamen noch Ezetimib und die PCSK9-Hemmer ins Spiel. Für Ezetimib erbrachte nach längerem Warten schließlich die IMPROVE-IT-Studie den Beleg für eine Reduktion von klinischen Ereignissen, wobei die relative Risikoreduktion mit 6,4% nicht gerade imposant war.

In der FOURIER-Studie gelang kürzlich erstmals der Nachweis, dass auch Evolocumab als Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse der PCSK9-Hemmer das Risiko für klinische Ereignisse signifikant verringert – auch wenn die relative Risikoreduktion in dieser Studie, in der die LDL-Werte von im Mittel 92 mg/dl auf 30 mg/dl gesenkt wurden, mit 15% insgesamt eher bescheiden ausfiel. Ergebnisse einer weiteren großen randomisierten Studie mit Alirocumab werden im Frühjahr 2018 erwartet.

Enttäuschungen an der HDL-Front

Soweit zur Erfolgsgeschichte. Erfolge fallen einem kaum ein, wenn man sich an die am HDL-Cholesterin ansetzende Lipidforschung erinnert. Am relativ besten steht noch die Therapie mit Fibraten da, bei der allerdings unklar ist,  ob für ihre klinische Effekte primär die Erhöhung der HDL, die Reduktion der Triglyzeride oder die LDL-Senkung maßgeblich ist.

Vollends enttäuscht hat die den HDL-Spiegel erhöhende Therapie mit Nikotinsäure und deren Derivaten. Nachdem ein klinischer Nutzen in großen Studien wie HPS2-THRIVE nicht nachweisbar war, sind Nikotinsäurepräparate in Europa nicht mehr verfügbar.

Überraschung in der REVEAL-Studie

Große Hoffnungen sind in Hemmer des Cholesterinester-Transferproteins (CETP) gesetzt worden, die anfänglich mit einer zum Teil dramatischen HDL-erhöhenden Wirkung beeindruckten. Doch nach und nach kam aufgrund enttäuschender Studiendaten für drei CETP-Hemmer das Ende ihrer klinischen Erforschung.

Als Ausnahme überraschte nur der CETP-Hemmer Anacetrapib. Denn die Mitte 2017 vorgestellte REVEAL-Studie war zum Erstaunen vieler Experten zu einem positiven Ergebnis gekommen: Die Inzidenz von  Koronarereignissen (koronar verursachter Tod, Myokardinfarkt, Revaskularisation) war durch Anacetrapib im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert worden – wenn auch nur  relativ  um  9%.

Ein Novum und auch ein Signal

Normalerweise wäre der nächste Schritt ein mit diesem Studienergebnis begründeter Antrag auf Marktzulassung bei den zuständigen Behörden gewesen. Im Oktober informierte das US-Unternehmen Merck als Hersteller und Studiensponsor jedoch die Öffentlichkeit darüber, dass eine Zulassung durch die FDA nicht weiter verfolgt und das klinische Studienprogramm mit Anacetrapib  endgültig gestoppt werde. Offenbar war man zu der Einschätzung gelangt, dass der gezeigte klinische Nutzen zu gering ist, um am Markt einen Preis erzielen zu können, der hoch genug ist, um nicht zuletzt die bereits getätigten gewaltigen Investitionen in die Forschung decken zu können.

Das ist ein Novum und auch ein Signal. Forschende Unternehmen im Lipidsektor dürften sich in Zeiten, in denen es sehr schwer geworden ist, mit innovativen Lipidpräparaten additiv zur immer besser gewordenen Standardtherapie noch einen substanziellen Zusatznutzen zu erzielen, nach den Erfahrungen mit REVEAL nicht gerade ermutigt sehen, in neue Mega-Studien zu investieren. Das Risiko, immense Forschungskosten nicht refinanziert zu bekommen, weil ein den eigenen Vorstellungen entsprechender Preis in Relation zum Studienergebnis  unrealistisch erscheint, ist größer denn je.

Ein Unternehmen hat noch den Mut

Ist also die Zeit der großen Endpunktstudien zur Prüfung des klinischen Nutzens neuer Therapieansätze in der Lipidforschung endgültig vorbei. Nicht ganz!  Der australische Biopharma-Konzern CSL Limited (Commonwealth Serum Laboratories) hat Anfang Dezember  die Öffentlichkeit darüber informiert, das Wagnis einer großen Phase-III-Studie mit seinem Lipidpräparat CSL112 eingehen zu wollen.

CSL112 enthält infundierbares, aus Plasma gewonnenes  apolipoprotein A-I (apoA-I). Bei diesem Therapieansatz  geht es nicht primär darum, den HDL-Spiegel im Blut zu erhöhen. Vielmehr wird das Ziel verfolgt, die Funktion der HDL beim sogenannten reversen Cholesterintransport aus der Körperperipherie zur Leber zu optimieren, indem die HDL-vermittelte Cholesterinefflux-Kapazität gesteigert wird. In der AEGIS-I-Studie (Apo-I Event Reducing in Ischemic Syndromes I) konnte bereits gezeigt werden, dass eine CSL112-Infusion zumindest auf kurze Sicht sicher und gut verträglich ist und den Cholesterinefflux akut erhöht.

Mehr als 17.000 Patienten sollen teilnehmen

Dadurch sieht man sich nun zur Realisierung der Phase-III-Studie AEGIS-II ermutigt. Am 5. Dezember 2017 verkündete CSL, dass die Studie Anfang 2018 starten werde. In die AEGIS-II-Studie sollen weltweit an rund 1000 Zentren mehr als 17.000  Patienten mit akutem Myokardinfarkt aufgenommen werden. Geprüft wird, ob sich durch CSL112-Infusion die Inzidenz erneuter klinischer Ereignisse in der kritischen Phase der ersten drei Monate nach dem akuten Myokardinfarkt verringern lässt. Die Studienlaufzeit wird mit rund vier Jahren veranschlagt.

Die Initiatoren der Studie zeigen sich optimistisch,  damit einen neuen Ansatz in der Lipidtherapie etablieren zu können. Das Beispiel REVEAL lehrt allerdings, dass dafür mehr als nur eine positive Studie erforderlich könnte.

 

Literatur

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