Nachrichten 31.05.2017

Lipidsenkung: Neuer Therapieansatz schickt Triglyzeride in den Keller

Zeichnet sich eine neue, auf den Lipidstoffwechsel zielende Therapieoption in der kardiovaskulären Prävention ab? Zumindest zeigen zwei erste klinische Studien, dass der bisher rein experimentelle Ansatz der ANGPTL3-Hemmung vielleicht bei Menschen therapeutisch nutzbar sein könnte.

ANGPTL3 ist ein vor der Leber hergestelltes Eiweiß, das in relativ komplexer Weise mit dem Lipidstoffwechsel interagiert. Es hemmt die endogene Lipase, die Fette aufspaltet, und auch die Lipoproteinlipase, die triglyzeridreiche Lipoproteine aus dem Blut entfernt. Insgesamt resultiert aus einer Hemmung von ANGPTL3 daher in Krankheitsmodellen eine Verringerung der Triglyzeridspiegel.

In einer kürzlich publizierten, genetischen Studie hatte sich außerdem gezeigt, dass Menschen mit funktionsmindernden Mutationen im ANGPTL3-Gen nicht nur niedrigere Triglyzeridspiegel aufwiesen, sondern auch seltener eine koronare Herzerkrankung entwickelten.

LDL-Cholesterin sinkt um bis zu ein Drittel, Triglyzeride um bis zu drei Viertel

Seither wird spekuliert, ob die ANGPTL3-Hemmung ein neues präventives Therapieprinzip sein könnte. Zwei jetzt im „New England Journal of Medicine“ publizierte Phase-I-Studien bei gesunden Freiwilligen können als erster Schritt in diese Richtung interpretiert werden.

In der einer der beiden Studien wurde unter der Leitung von Prof. Frederick Dewey vom Regeneron Genetics Center in Tarrytown im US-Bundesstaat New York bei 83 Freiwilligen mit leicht erhöhten Triglyzeridspiegeln ein humanisierter, monoklonaler Antiköper gegen ANGPTL3, Evinacumab genannt, entweder subkutan oder intravenös injiziert. Die Triglyzeridspiegel sanken dadurch um bis zu 76 %, das LDL-Cholesterin um bis zu knapp ein Viertel und das HDL-Cholesterin um bis zu 18 %.

In der zweiten klinischen Phase-I-Studie kamen kalifornische Wissenschaftler um Prof. Mark Graham von Ionis Pharmaceuticals mit einem anderen Ansatz zu einem ähnlichen Ergebnis. Sie setzten ein Antisense-Oligonukleotid ein, das mit der Herstellung von ANGPTL3 in der Leber interferiert.

In einer Gruppe von 44 Freiwilligen mit erhöhten Triglyzeridspiegeln führten mehrere Dosierungen des Antisense-Oligonukleotids über einen Zeitraum von sechs Wochen zu einer Verringerung des ANGPTL3-Proteins um bis zu 85 %, zu einer Senkung der Triglyzeride um bis zu 63 % und zu einer LDL-Verringerung um bis zu 33 %.

Im Tiermodell auch antiatherosklerotische Wirkungen

Beide Gruppen untersuchten ihre jeweiligen Medikamente nicht nur in frühen klinischen Studien, sondern auch an Mausmodellen für Dyslipidämie bzw. Atherosklerose. Dewey und Kollegen konnten zeigen, dass bei dyslipidämischen Tieren atherosklerotische Läsionen im Vergleich zu Kontrolltieren stärker rückläufig waren, wenn mit dem Evinacumab behandelt wurde.

Und Graham und Kollegen konnten für das Antisense-Oligonukleotid zeigen, dass die Progression atherosklerotischer Veränderungen in Atherosklerose-Mausmodellen bei Einsatz dieses Therapieprinzips langsamer fortschreitet als ohne.

Literatur

Dewey FE et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 24. Mai 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1612790

Graham MJ et al. Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides. N Engl J Med. 24. Mai 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1701329

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