Nachrichten 10.05.2017

FOURIER-Studie: Wie wird sie die Lipidtherapie verändern?

Die FOURIER-Studie hat die Cholesterinsenkung mit dem PCSK9-Hemmer Evolocumab in den Rang einer „evidenzbasierten“ Therapie zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse erhoben. Die brennende Frage lautet nun: Welche Patienten sollen oder können die neue Lipidtherapie überhaupt bekommen?

Maßgeblich für die Indikationsstellung sind  im Fall neuer Therapien gewöhnlich die Einschlusskriterien derjenigen Studien, die ihren Nutzen bei mehr oder weniger selektierten Patientengruppen unter Beweis gestellt haben. Ob dies im Fall der FOURIER-Studie auch so sein wird, erscheint fraglich. 

Der Grund liegt auf der Hand: Würden im realen Leben alle Menschen, deren Risikoprofil dem der FOURIER-Teilnehmer entspricht, mit Evolocumab behandelt, kämen extrem hohe Kosten auf das Gesundheitswesen zu. Dass eine so immense  Kostenbelastung allgemein für nicht vertretbar und eine Selektion der zu behandelnden Patienten für unabdingbar gehalten werden, ist aus allen  Diskussionen über FOURIER herauszuhören. 

Kosten als limitierender Faktor 

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) veranschlagt bei den PCSK9-Hemmern Jahrestherapiekosten von etwa 9000 bis 12000 Euro. Auch ohne komplexe Analysen lässt sich auf Basis der FOURIER-Daten unschwer abschätzen, dass die Verhinderung eines einzigen kardiovaskulären Ereignisses Kosten, die jenseits der Millionengrenze liegen könnten, erfordern würde.  Deshalb ist im Fall der FOURIER-Studie die Verknüpfung ihrer Ergebnisse mit der Frage, welche Patienten am meisten von einer Evolocumab-Therapie profitieren, so eng wie bei kaum einer anderen Studie. Bis aussagekräftige Subanalysen zur Kosteneffektivität von Evolocumab bei bestimmten Patientengruppen vorliegen, wird es wohl noch eine Weile dauern. 

Wer derzeit behandelt werden darf 

Wer welchen Patienten PCSK9-Hemmer verordnen darf, ist derzeit in Deutschland durch den G-BA geregelt. Trotz des bislang nicht anerkannten Zusatznutzens wollte der G-BA die Verordnungsfähigkeit von Evolocumab für bestimmte Hochrisikopatienten gewährleisten. 

Demnach soll der Verordnungsausschluss für zwei Gruppen nicht gelten. Das sind zum einen Patienten mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, bei denen alle medikamentösen und diätetischen Behandlungsoptionen ausgeschöpft sind. Zum anderen handelt es sich um Patienten mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, die eine progrediente vaskuläre Erkrankung wie KHK sowie weitere Risikofaktoren wie Diabetes aufweisen. Bei diesen Patienten ist  die Verordnung und Erstattung von Evolocumab möglich, wenn „trotz über 12 Monate dokumentierter maximaler diätetischer und medikamentöser Therapie der LDL-C-Wert nicht ausreichend gesenkt werden kann und daher davon ausgegangen wird, dass die Indikation zur Durchführung einer LDL-Apherese besteht.“ Eine Verordnung kann nur durch Fachärzte wie Kardiologen oder Nephrologen erfolgen. 

Wegen der durch FOURIER geänderten Datenlage dürfte eine erneute Bewertung anstehen. Ob der G-BA nun bereit ist, einen Zusatznutzen zu attestieren und die Restriktionen bei der Verordnung zu lockern, wird sich zeigen. 

„The lower, the better“ erneut bestätigt 

Die FOURIER-Studie, an der rund 27500 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und LDL-C-Spiegeln ≥70 mg/dl beteiligt waren, hat die auf das LDL-Cholesterin gemünzte These, dass „the lower, the better“ sei, einmal mehr bestätigt. Die LDL-C-Werte der Teilnehmer wurden durch Evolocumab im Median von 92 mg/dl auf 30 mg/dl gesenkt. 

Diese massive LDL-Senkung war mit einer signifikanten relativen Reduktion der Rate für den primären Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Klinikeinweisung wegen instabiler Angina pectoris, Revaskularisation) um 15% assoziiert ( 9,8% vs. 11,3%). Die Rate für einen „härteren“ sekundären Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall) wurde durch Evolocumab um 20% reduziert (5,9% vs. 7,4%). Diese Reduktion beruht primär auf einer Abnahme von nicht tödlichen Herzinfarkten und Schlaganfällen; die kardiovaskuläre Mortalität wurde nicht signifikant beeinflusst. 

Die relative Risikoreduktion ist damit etwas geringer als in den großen Studien zur Lipidsenkung mit Statinen. Das liegt sehr wahrscheinlich daran, dass die mediane Studiendauer in FOURIER mit 2,2 Jahren vergleichsweise kurz war. Die Studienautoren weisen ausdrücklich darauf hin, dass die Kurven für die Ereignisraten in der Evolocumab- und Placebo-Gruppe mit zunehmender Studiendauer immer weiter auseinanderdrifteten. Möglicherweise hätte sich bei längerer Behandlungsdauer auch ein Effekt auf die Mortalität eingestellt. 

Auswirkungen auch auf Statin- und Ezetimib-Therapie? 

FOURIER könnte – auch unabhängig von der Verordnung von Evolocumab – die Lipidtherapie mit den derzeit verfügbaren Optionen verändern. Experten glauben, dass die Bereitschaft, das LDL-Cholesterin auf noch niedrigere Werte zu senken, wachsen wird. Verfügbare Optionen dafür wären eine Auftitrierung auf maximale  Statin-Dosen und/oder eine häufigere Kombination etwa mit Ezetimib. 

US-Untersucher haben in diesem Zusammenhang gerade eine interessante Kostenanalyse veröffentlicht. Sie basiert auf Daten aus dem US-Gesundheitssystem für Veteranen (Veterans Administration, VA). 

Die Gruppe um Dr. Salim Virani aus Houston hat bei knapp 632.000  kardiovaskulär erkrankten US-Veteranen im Alter zwischen 40 und 85 Jahren danach geschaut, wer von ihnen gemäß den FOURIER-Kriterien für eine Evolocumab-Behandlung geeignet wäre. Ergebnis: Etwa jeder Vierte – die genaue Zahl betrug 154.823 – erfüllte die Kriterien für eine entsprechende Therapie. Bei ihrer Schätzung der jährlichen Kosten, die im Fall einer Behandlung dieser Personen mit Evolocumab entstehen würden, kamen die Autoren auf  2,08  Milliarden Dollar. 

Optionen für eine Kosteneinsparung 

Allerdings erhielt nur jeder zweite analysierte Veteran eine hochdosierte Statin-Therapie und nur eine kleine Minderheit (2,6%) eine Statin/Ezetimib-Kombination. Virani und seine Kollegen haben dann untersucht, was eine generelle Auftitierung auf hohe Statin-Dosen sowie eine Kombination mit Ezetimib bringen würden. Nach ihrer Berechnung wurde eine Intensivierung der Statin-Therapie den Kreis der Kandidaten für Evolocumab um 20% verringern. Eine additive Therapie mit Ezetimib würde demnach gar das LDL-Cholesterin bei rund 50% der Veteranen unter 70 mg/dl senken, so dass die FOURIER-Kriterien nicht mehr erfüllt wären. 

Beide Maßnahmen zusammen könnten durch Minimierung der Zahl potenzieller Kandidaten für eine Evolocumab-Therapie zu einer jährlichen Kostenersparnis in Höhe von 1,02 Milliarden allein im US-Gesundheitssystem für Veteranen führen, schätzen die Studienautoren. Allerdings ist auch ihnen klar, dass es sich dabei im eine idealisierte Berechnung handelt. Dass sich etwa im realen Leben alle geeigneten Patienten problemlos auf eine hochdosierte Statin-Therapie einstellen lassen, dürfte eine zu optimistische Erwartung sein.

Literatur

Sabatine MS, et al.; Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017: doi: 10.1056/NEJMoa1615664.

 

Virani S. et al.: Estimation of Eligibility for PCSK9 Inhibitors and Associated Costs Based on the FOURIER Trial: Insights from the Department of Veterans Affairs, Circulation 2017, online 2. Mai, doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028503

 

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Bildnachweise
Vortrag von M. Kreußer/© DGK 2019
Vortrag von Ch. Liebetrau/© DGK 2019
Late Gadolineum Enhancement im MRT/© S. Achenbach (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg)
Diskussion P. Stachon vs. R. Autschbach/© DGK 2019
Vortrag von T. Schmidt/© DGK 2019
DGK Herztage 2018 - Interview Prof. Dr. Boris Schmidt
Vortrag Prof. Dr. Thomas Deneke - Jahrestagung DGK 2018/© DGK 2018
Vortrag Priv.-Doz. Dr. Hans-Jörg Hippe Jahrestagung DGK 2018/© DGK