Nachrichten 02.04.2021

Herzschutz bei PCI: Innovatives „Gefäßpflaster“ ohne erhoffte Wirkung

Ein deutsches Forscherteam hat ein neuartiges Konzept entwickelt, wie sich ischämische Komplikationen bei perkutaner Koronarintervention gezielter und ohne vermehrte Blutungen verhindern lassen könnten. So richtig funktioniert hat es in einer randomisierten Studie aber (noch) nicht.

Die Antwort auf die Frage, welche Anforderungen ein antithrombotischer Wirkstoff im periprozeduralen Management bei perkutaner Koronarintervention (PCI) idealerweise erfüllen sollte, fällt nicht schwer: Er sollte möglichst zielgerichtet die dabei etwa durch Plaque- und Gefäßeinrisse ausgelöste lokale Thrombenbildung als Ursache ischämischer Ereignisse unterbinden, ohne die systemische Hämostase in Richtung verstärkte Blutungsneigung zu verändern.

Weitaus schwerer ist da schon, diesem Ideal in der Praxis näherzukommen. Ein Wirkstoff müsste her, der selektiv nur an pathophysiologischen Abläufen der lokalen Thrombosebildung in atherosklerotisch veränderten Koronararterien ansetzt, das physiologische Geschehen ansonsten aber weitgehend unbeeinflusst lässt.

Wissenschaftler der Ludwig-Maximilians-Universität München und der Technischen Universität München haben sich vor einiger Zeit auf die Suche nach einem solchen Wirkstoff gemacht. Sie haben zunächst genauer erforscht, welche Pathomechanismen bei der Bindung von Thrombozyten an koronare Gefäßläsionen wirksam sind. Ihr Fokus war dabei auf Kollagen gerichtet, das bei der Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten im Bereich vaskulärer Gefäßschäden von besonderer Bedeutung ist.

Kollagenfasern gelten als stärkste thrombogene makromolekulare Komponente der extrazellulären Matrix von atherosklerotischen Gefäßläsionen. Wenn Kollagen bei einer Plaqueruptur intravasal exponiert wird, bindet es Plättchen-Glykoprotein VI (GPVI), den wichtigsten thrombozytären Kollagen-Rezeptor.

Wie ein „Pflaster, das die Läsion gezielt abdichtet“

Mit dem humanen Fc-Fusionsprotein Revacept haben die Münchner Forscher dann einen neuen Wirkstoff entwickelt, der mit endogenem Plättchen-GPVI um die Bindung an exponierte Kollagenfasern konkurriert und so gezielt die Kollagen-vermittelte Plättchenadhäsion und –aggregation im Bereich der Plaque-Ruptur hemmt. Revacept gleiche einem „Pflaster, das die Läsion gezielt abdichtet“ und die Anlagerung von Thrombozyten an Stellen der Gefäßverletzung verhindere, so die Forschergruppe.

Würden sich mithilfe dieses medikamentösen „Gefäßpflasters“ peri- und postprozedurale ischämische Ereignisse bei revaskularisierenden Katheterinterventionen weiter reduzieren lassen? Die Antwort sollte die randomisierte Phase-II-Studie ISAR-PLASTER geben, deren Ergebnisse aktuell im Fachblatt „JAMA Cardiology“ publiziert worden sind. Einschließlich der Münchner Gruppen um Prof. Adnan Kastrati vom Deutschen Herzzentrum München und Prof. Steffen Massberg vom Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität München waren daran insgesamt neun deutsche Herzzentren beteiligt.

Studienziel wurde nicht erreicht

Das Ziel der Studie, mit einer „läsionsgerichteten“ Revacept-Therapie (80 mg oder 160 mg präprozedural als Einmaldosis intravenös verabreicht) die anhand eines kardialen Biomarkers objektivierbare Myokardverletzung (myocardial injury) deutlich zu reduzieren, wurde allerdings verfehlt.

Primärer Studienendpunkt war eine Kombination aus Tod und Myokardverletzung, festgemacht an einem Anstieg von hochsensitivem kardialen Troponin auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes innerhalb von 48 Stunden nach Randomisierung. Bei Raten von 24,4%, 25,0% und 23,3% für diesen Endpunkt bestand zwischen den mit Revacept 160 mg (n=120), Revacept 80 mg (n=121) respektive Placebo (n=98) behandelten Gruppen kein signifikanter Unterschied (p = 0,98). Bei nur einem Todesfall spiegeln diese Raten nahezu ausschließlich die Häufigkeit einer sich als Troponin-Anstieg manifestierenden Myokardverletzung wieder.

Bei Raten von 5,0% (Revacept 160 mg), 5,9% (Revacept 80 mg) und 8,6% (Placebo) traten Blutungskomplikationen (BARC-Klassen 2 – 5) in den Revacept-Gruppen zwar numerisch, nicht aber signifikant seltener auf als in der Placebo-Gruppe (p=0,36). Zumindest für die höhere Revacept-Dosis konnte im Übrigen ein geringer, aber statistisch signifikanter Effekt auf die Kollagen-induzierte, nicht aber auf die ADP-induzierten Plättchenaggregation dokumentiert werden.

An der randomisierten ISAR-PLASTER-Studie waren 334 Patienten beteiligt, die wegen stabiler KHK einer Revaskularisation mittels elektiver PCI unterzogen worden waren. Additiv zur antithrombotischen Standardtherapie war bei ihnen vor der PCI entweder Revacept oder Placebo intravenös appliziert worden.

Mögliche Gründe für mangelnde Wirksamkeit

Revacept ist ein gutes Beispiel für translationale Forschung, die von Ergebnissen der Grundlagenforschung zur Entwicklung einer innovativen Therapie gelangt. Warum das durch Revacept repräsentierte und theoretisch plausible Wirkprinzip der thrombozytären GPVI-Inhibierung in Praxistest der ISAR-PLASTER-Studie nicht erfolgreich war, könnte nach Ansicht der Studienautoren zwei Gründe haben.

Sie verweisen zum einen darauf, dass der gewählte primäre Endpunkt eines Troponin-Anstiegs auf mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes als Surrogat für Myokardschädigung nur von geringer prognostischer Bedeutung sei. Ein signifikanter Bezug zur Häufigkeit künftiger kardiovaskulärer Ereignisse sei nur im Fall von wesentlich stärkeren Troponin-Anstiegen gezeigt worden.

Im Kollektiv der ISAR-PLASTER-Studie war die Inzidenz von Ereignissen wie Herzinfarkt und erneuter Revaskularisation mit nur 2,7% nach 30 Tagen relativ niedrig, was für den Einschluss von „Low risk“-Patienten spricht. Zu klären bleibt, ob Revacept vor allem in der höheren Dosierung bei Hochrisiko-Patienten – etwa solchen mit akutem Koronarsyndrom – von klinischem Nutzen ist. Entsprechende Studien seien in Planung, so die ISAR-PLASTER-Autoren.

Nach Ansicht der Gruppe um Kastrati und Massberg ist es zum anderen auch möglich, dass Myokardverletzungen als Surrogatendpunkt dem Einfluss diverser zusätzlicher „Trigger“ unterliegen, die nicht durch Hemmung der GPVI-Kollagen-Interaktion mit Revacept modifizierbar sind. Beispiel dafür seien etwa Seitenast-Verschlüsse infolge Plaque-Verlagerung.

Literatur

Mayer K. et al.: Efficacy and Safety of Revacept, a Novel Lesion-Directed Competitive Antagonist to Platelet Glycoprotein VI, in Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention for Stable Ischemic Heart Disease - The Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled ISAR-PLASTER Phase 2 Trial. JAMA Cardiol. 2021online 31. März. doi:10.1001/jamacardio.2021.0475

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