Nachrichten 05.04.2017

Hypolipidämie-Mutationen im ANGPTL3-Gen schützen vor KHK

Ein internationales Forscherkonsortium kann zeigen, dass funktionsmindernde ANGPTL3-Mutationen nicht nur zu sehr niedrigen Lipidkonzentrationen führen, sondern auch das KHK-Risiko deutlich senken. ANGPTL3 könnte ein Ansatzpunkt für neue Medikamente werden.

Das Eiweiß ANGPTL3 wird von der Leber produziert und hemmt einerseits die endogene Lipase, die Fette aufspaltet, andererseits die Lipoproteinlipase, die triglyzeridreiche Lipoproteine aus dem Blutkreislauf entfernt. Mutationen, die mit einem Funktionsverlust von ANGPTL3 einhergehen, führen demnach zu einem stärkeren Fettabbau und zu einer rascheren Entfernung von Lipoproteinen aus dem Blut. Laborchemisch zeigen Menschen mit komplettem Funktionsverlust von ANGPTL3 teilweise sehr niedrige Serumspiegel von Triglyceriden, LDL und HDL.

Unklar war bisher, wie sich funktionsmindernde ANGPTL3-Mutationen auf das KHK-Risiko auswirken. Denn immerhin sinkt nicht nur LDL, sondern auch das vermeintlich schützende HDL. Experten um Nathan O. Stitziel vom McDonnell Genome Institute der Universität Washington haben sich dieser Frage jetzt angenommen. Von deutscher Seite waren das Deutsche Herzzentrum in München und das Institut für Integrative und Experimentelle Genomik der Universität Lübeck beteiligt.

Kein Kalk in den Arterien

Die Wissenschaftler haben zum einen aus Familien mit funktionsmindernden ANGPTL3-Mutationen drei Individuen identifiziert, die einen kompletten ANGPTL3-Funktionsverlust aufwiesen und diese mit Verwandten ersten Grades verglichen, die keine Mutationsträger waren. Außerdem wurde in einem populationsbasierten Ansatz bei knapp 14.000 Individuen mit KHK sowie bei rund 26.000 Individuen ohne KHK nach heterozygoten Trägern von ANGPTL3-Mutationen gefahndet, um herauszubekommen, ob diese ein geringeres KHK-Risiko aufweisen.

Bei den drei Individuen mit komplettem ANGPTL3-Funktionsverlust war der koronare Kalkscore jeweils null, obwohl einer der drei an Typ-2-Diabetes und arteriellen Hypertonie litt und Exraucher war. Bei den gematchten Verwandten waren zwei von drei Kalk-score-positiv. Die gesamte Plaquelast in der ANGPTL3-defizienten Gruppe war null, bei den Kontrollprobanden betrug sie 39%.

ANGPTL3-Hemmer in Entwicklung

Statistisch lässt sich aus drei Betroffenen und drei Kontrollen natürlich nicht viel machen. Deswegen gab es die populationsbezogene Analyse. Und hier wiesen heterozygote Träger funktionsmindernder ANGPTL3-Mutationen ein um 34%  geringeres KHK-Risiko auf. Das war signifikant (p=0,04). Dies ging einher mit 12% niedrigeren LDL-Spiegeln und 17% niedrigeren Triglyzeridspiegeln.

Insgesamt sprechen die Daten nach Auffassung der Wissenschaftler deutlich für einen Zusammenhang zwischen ANGPTL3-Aktivität und Atherosklerose. Die Experten sind deswegen optimistisch, dass die derzeit in Entwicklung befindlichen, therapeutischen ANGPTL3-Hemmer nicht nur Lipide senken, sondern auch kardiovaskulärer Ereignisse verhindern könnten.

Literatur

Stitziel NO et al. ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology 2017, doi 10.1016/j.jacc.2017.02.030

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