Nachrichten 05.10.2020

Kardio-Onkologie: Wirken Immun-Checkpoint-Inhibitoren proatherogen?

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) werden als wirksame Therapie bei onkologischen Erkrankungen zunehmend genutzt. Sie scheinen aber das kardiovaskuläre Risiko zu erhöhen – möglicherweise durch Beschleunigung der atherosklerotischen Plaque-Bildung.

Die Wirksamkeit von ICI bei bestimmten Krebserkrankungen beruht darauf, dass sie die T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen Krebszellen verstärken. Allerding kann die so verstärkte Immunaktivierung nicht nur auf  das Tumorgewebe beschränkt bleiben, sondern sich auch auf andere Organe ausweiten.

Es gibt Hinweise darauf, dass die für die Wirkung von ICI relevanten Immun-Checkpoints (PD-1, PD-L1 und CTLA-4) negative Regulatoren nicht nur der Immunantwort, sondern auch der Atherosklerose-Entwicklung sind. In der kardioonkologischen Forschung engagierte US-Untersucher um Dr. Tomas G. Neilan vom Massachusetts General Hospital in Boston sind deshalb jetzt in einer Studie der Frage nachgegangen, ob eine ICI-Therapie mit einer beschleunigten Atherosklerose-Entwicklung und einem erhöhten Risiko für Atherosklerose-bezogene kardiovaskuläre Ereignisse einhergeht.

Für ihre Single-Center-Studie hat die Gruppe Daten von 2842 Patienten herangezogen, die bis März 2019 am Massachusetts General Hospital in Boston eine Behandlung mit ICI erhalten hatten. Als Kontrollgruppe dienten 2842 bezüglich Alter, Geschlecht, kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Art der Krebserkrankung „gematchte“ Patienten ohne ICI-Therapie. In einem „Case-crossover”-Design haben die US-Untersucher zudem die Rate kardiovaskulärer Ereignisse in der  „At risk-Periode“ (die zwei Jahre nach ICI-Therapie) mit der in der „Kontrollperiode“ (die zwei Jahre vor der ICI-Therapie) verglichen.

Ereignisrate war um den Faktor 3 erhöht

Primärer Endpunkt war eine Kombination der Ereignisse Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation und ischämischer Schlaganfall. Der Vergleich der „gematchten“ Gruppen ergab für Patienten mit ICI-Therapie ein dreifach höheres Risiko für entsprechende kardiovaskuläre Ereignisse als in der Gruppe ohne ICI-Therapie (Hazard Ratio [HR]: 3,3;  95% Konfidenzintervall [KI]:  2,0 – 5,5]; p<0,001). Separate sekundäre Analysen der Einzelkomponenten des primären Endpunktes kamen zu ähnlichen Ergebnissen.

In der „Case-crossover”-Analyse bestätigte sich die Risikoerhöhung: Im Vergleich zur Vorperiode ohne ICT-Therapie erhöhte sich in den zwei Jahren nach einer solchen Therapie die Rate kardiovaskulärer Ereignisse von zuvor 1,37 auf 6,55 pro 100 Personenjahre (adjustierte  HR, 4,8; 95% KI: 3,5-6,5; p<0,001).

Substudie zeigt beschleunigte Plaque-Progression

In einer kleinen Substudie bei 40 Patienten hat die Gruppe um Neilan zudem mithilfe bildgebender Verfahren die Rate der Atherosklerose-Progression anhand von Veränderungen des Plaquevolumens im Bereich der thorakalen Aorta  vor und nach Beginn einer ICI-Therapie ermittelt.  Ergebnis: Die Progressionsrate erhöhte sich nach einer Behandlung mit ICI um mehr als das Dreifache (von zuvor 2,1%/Jahr auf 6,7%/Jahr).

Allerdings zeigte sich auch, dass die Progression atherosklerotischer Plaques bei Patienten, die während der ICI-Therapie zusätzlich Statine oder Kortikosteroide erhalten hatten, im Vergleich zu Patienten ohne entsprechende Zusatztherapien deutlich abgeschwächt war.

FAZIT: Die Studie der US-Forschergruppe um Neilan spricht dafür, dass bei mit ICI behandelten Patienten mit Krebserkrankungen wie Melanom oder Lungenkarzinom das Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse erhöht ist. Die Ergebnisse der Substudie legen nahe, dass diese Risikozunahme auf eine beschleunigte Progression von atherosklerotischen Plaques zurückzuführen sein könnte. Die Beobachtung, dass die Plaque-Progression im Fall einer Begleittherapie mit Statinen oder Kortikosteroiden deutlich geringer war, lässt vermuten, dass die mit einer ICI-Behandlung assoziierte Risikoerhöhung möglicherweise beeinflussbar ist.

Literatur

Drobni Z.D. et al.: Association between Immune Checkpoint Inhibitors with Cardiovascular Events and Atherosclerotic Plaque. Circulation 2020, online 2. Oktober.

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Kardio-MRT (Late Gadolinium Enhancement)/© Stephan Achenbach, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen