Nachrichten 28.06.2017

Kaum zu glauben: Der letzte CETP-Hemmer überrascht mit einem Erfolg

Nach drei fehlgeschlagenen Studien hatten viele die CETP-Hemmung als neuen Ansatz in der Lipidtherapie  bereits abgeschrieben. Doch nun gibt es wieder ein Lebenszeichen:  Anacetrapib überrascht als letzter noch klinisch erforschter CETP-Hemmer mit positiven Ergebnissen einer Mega-Studie. Was dieser Erfolg wert ist, muss sich aber erst noch zeigen.

Die REVEAL-Studie hat mit Blick auf den primären Endpunkt ihr Ziel erreicht, informiert der Studiensponsor, das US-Unternehmen Merck (in Deutschland: MSD), in einer aktuellen Pressemitteilung. Das bedeutet, dass die Rate für kombinierte Koronarereignisse (koronar verursachter Tod, Myokardinfarkt und koronare Revaskularisation) durch  eine Behandlung mit dem CETP-Hemmer Anacetrapib im Vergleich zu Placebo signifikant gesenkt wurde.

Mehr als dieses „Top Line“-Ergebnis wird derzeit nicht verkündet. Die detaillierten Ergebnisse sollen Ende August beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) in Barcelona vorgestellt werden.

REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification) ist eine randomisierte placebokontrollierte Studie, für die in Europa, den USA und China 30.449 Personen mit hohem kardiovaskulärem Risiko (88% mit manifester Koronarerkrankung, 22% mit zerebrovaskulärer Erkrankung) rekrutiert wurden. Additiv zu einer Lipidsenkung mit Atorvastatin erhielten die Teilnehmer mindestens vier Jahre lang eine Behandlung mit Anacetrapib oder Placebo.

Hohe Erwartungen, viele Enttäuschungen

Mit dem Wirkprinzip der CETP-Hemmung verbanden sich anfänglich hohe Erwartungen. Das Protein CETP (Cholesterinester-Transferprotein  ist an zentraler Stelle an der Regulierung des komplexen Lipid- und Cholesterinmetabolismus mitbeteiligt. Die Hoffnung war, durch CETP-Hemmung vor allem die Bildung des vermeintlich „guten“ HDL-Cholesterins als Schutzfaktor gegen Herzinfarkt und Schlaganfall ankurbeln zu können.

Diese Rechnung schien aufzugehen. So verblüffte etwa Anacetrapib mit Studienergebnissen, die eine Anhebung der HDL-C-Spiegel um deutlich mehr als 100% belegen.

Doch von Anfang an stand die  klinische Entwicklung der CETP-Hemmer unter keinem guten Stern. Wegen Sicherheitsrisiken wurde 2006 zunächst die Entwicklung von Torcetrapib nach anfangs beeindruckenden Ergebnissen zur HDL-Erhöhung eingestellt. Eine große Endpunktstudie hatte eine Mortalitätszunahme unter diesem CETP-Hemmer offenbart. Schuld daran waren augenscheinlich  „Off-target"-Effekte von Torcetrapib auf die Aldosteron-Aktivität, die zum Blutdruckanstieg geführt hatten.

Auch Dalcetrapib und Evacetrapib floppen

Die nächste Enttäuschung bereitete Dalcetrapib. Dieser CETP-Modulator erhöhte das HDL-Cholesterin nur moderat um rund  30%, ohne das LDL-Cholesterin nennenswert zu verändern. Im Mai 2012 wurde nach der Zwischenanalyse eine große Endpunktstudie mit Dalcetrapib wegen Wirkungslosigkeit vorzeitig beendet.

Mit Evacetrapib floppte dann der  dritte Vertreter der neuen Wirkstoffklasse. Im Oktober 2015 wurde  die Öffentlichkeit über das vorzeitige Ende der Phase-III-Studie ACCELERATE informiert.  Der Studienabbruch war mangels Aussicht auf eine substanzielle Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch Evacetrapib ein Jahr vor dem geplanten Ende beschlossen worden.

Anacetrapib senkt auch das LDL-Cholesterin

Als  letzter CETP-Hemmer blieb danach nur noch Anacetrapib übrig. Dass diesem Wirkstoff nicht das gleiche Schicksal wie den anderen Vertretern dieser Substanzklasse beschieden war,  könnte daran liegen, dass er auch über starke LDL-Cholesterin-senkende Eigenschaften verfügt.

Was könnte das Ergebnis der REVEAL-Studie wert sein? Für die Praxis bedeutsam wäre zweifellos, wenn eine substanzielle Reduktion der Mortalität durch Anacetrapib gezeigt werden könnte. Einige Experten sind diesbezüglich allerdings skeptisch. So glaubt etwa der US-Kardiologe Prof. Steven Nissen von der Cleveland Clinic,  in der Pressemitteilung des Studiensponsors einen „Mangel an Enthusiasmus über die Ergebnisse“ entdeckt zu haben.

Dies könnte nach seiner auf dem Onlineportal medpagetoday.com  publik gemachten Einschätzung bedeuten, dass die REVEAL-Studie aufgrund ihrer enormen Größe zwar signifikante, ansonsten aber nur „marginale“ Ergebnisse hervorgebracht hat. Auch bleibe abzuwarten, was die Studie zum Sicherheitsprofil ergeben hat. Dabei ist nicht zuletzt die bekannte  – und auch in der aktuellen Pressemitteilung erwähnte – Akkumulation von Anacetrapib im Fettgewebe von Interesse. Ende August 2017 wird man mehr wissen.

Literatur

Pressemitteilung: Merck Provides Update on REVEAL Outcomes Study of Anacetrapib, veröffentlich am 27. Juni 2017

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