Nachrichten 06.01.2020

Krebsrisiko durch Thrombozytenhemmer? Die Datenlage spricht dagegen

Thrombozytenhemmende P2Y12-Inhibitoren stehen unter Verdacht, das Krebsrisiko zu erhöhen. Wissenschaftler haben nun in einer Analyse die gesamte Evidenz bewertet – und kommen zu einem entlastenden Urteil. 

Obwohl Hemmer der Thrombozytenfunktion in verschiedenen kardiovaskulären Indikationen unbestrittene Vorteile aufweisen, kam in den letzten Jahren eine Diskussion um potenzielle krebsauslösende Effekte auf. Diese sollen vor allem die potenten P2Y12-Inhibitoren betreffen.

Seither sind etliche klinische Studien und Metaanalysen, aber auch viele Grundlagen-forschungsarbeiten diesem Verdacht nachgegangen. Eine Autorengruppe um die Wiener Kardiologen Dr. Christoph Kaufmann und Prof. Kurt Huber haben die Datenlage gesichtet und in einem Editorial-Review des „European Heart Journal“ bewertet.

Vier Studien zeigen positive Assoziationen mit Malignomen

Den Stein ins Rollen hatte die TRITON-TIMI 38-Studie gebracht, die eine duale Plättchenhemmung mit Prasugrel oder Clopidogrel nach akutem Koronarsyndrom (ACS) untersuchte. Eine Post-hoc-Analyse der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA hatte eine erhöhte Krebsinzidenz (1,5% vs. 1,0%) sowie eine erhöhte Krebssterblichkeit (0,49% vs. 0,31%) unter Prasugrel ergeben.

In dieselbe Richtung gehen die Ergebnisse der DAPT-Studie, die den verlängerten Einsatz einer dualen Thrombozytenhemmung (DAPT) mit Prasugrel oder Clopidogrel nach Koronarstenting untersuchte. Patienten unter verlängerter DAPT zeigten im Trend eine erhöhte Inzidenz solider Tumoren (2% vs. 1,6%) sowie eine erhöhte Krebssterblichkeit (0,62% vs. 0,28%), letztere insbesondere unter Clopidogrel. 

In der Studie PEGASUS-TIMI 54  war die prolongierte DAPT mit Ticagrelor plus ASS bei Postinfarkt-Patienten untersucht worden. Und auch hier wurde anschließend eine erhöhte Häufigkeit von Krebstodesfällen in den Ticagrelor-Gruppen berichtet (1,1% [2 x 90 mg/d] bzw. 0,92% [2 x 60 mg/d] vs. 0,76% mit Placebo). 

In einer weiteren Studie von Serebruany et al. war die Krebshäufigkeit als primärer Endpunkt in einer Studie mit verlängerter DAPT untersucht worden, und es fand sich eine geringe, wenn auch signifikante Risikoerhöhung (4,15% vs. 4,04%) unter einer DAPT mit Clopidogrel.

Bessere Krebs-Detektion durch erhöhte Blutungsrate?

Die Autoren im European Heart Journal verweisen darauf, dass die Beobachtung einer erhöhten Inzidenz solider Tumoren und einer erhöhten Krebsmortalität vor allem die verlängerte DAPT betreffen. Die Beobachtungsdauern lagen zwischen 6–15 Monaten und 30–33 Monaten.

Zwei Hypothesen können ihrer Ansicht nach die paradoxe Assoziation erklären. Zum einen: Da eine DAPT per se das Blutungsrisiko erhöht, ist es plausibel, dass im Rahmen dieser Blutungen Tumoren des Gastrointestinal- oder Urogenitaltraktes früher entdeckt worden sind.

War der Zufall im Spiel?

Zum anderen: Da die absoluten Risikoerhöhungen ebenso wie das statistische Signifikanz-Niveau meist gering ausfielen und die entsprechenden Studien statistisch nicht dafür ausgelegt waren, Unterschiede in der Krebsinzidenz oder Sterblichkeit aufzudecken, könnten die beschriebenen Beobachtungen auch dem Zufall geschuldet sein.

Zahlreiche Studien und Metaanalysen entlasten P2Y12-Inhibitoren

Zahlreiche Studien fanden dagegen keine Assoziation zwischen P2Y12-Inhibitoren und einer Risikoerhöhung für Malignome.

Nach dem ersten Verdacht hatte die FDA von zwei Metaanalysen mit 37.835 Patienten bzw. 40.855 Patienten berichtet, die den Zusammenhang zwischen einer DAPT mit Clopidogrel und einem erhöhten Krebsrisiko verwerfen:

Eine Post-hoc-Analyse der TRILOGY-Studie, welche eine DAPT mit Prasugrel und Clopidogrel verglichen hatte, ging dem Krebsverdacht unter Prasugrel nach und fand bei generell niedriger Krebshäufigkeit keinen Unterschied zwischen der Prasugrel- und der Clopidogrel-Gruppe.

Auch in den Studien CAPRIE, CHARISMA und PLATO wurden erhöhte Krebshäufigkeiten in den Gruppen mit P2Y12-Inhibitoren nicht berichtet.

In einer Kohorten-Studie mit 183.912 Patienten, unter denen im Beobachtungszeitraum 21.000 Krebsdiagnosen gestellt wurden, hatten Patienten unter DAPT sogar eine signifikant geringere Krebshäufigkeit als Patienten unter ASS-Monotherapie oder Personen ohne Plättchenhemmer-Behandlung.

Schließlich verweisen die Autoren auf eine Reihe von Metaanalysen, darunter eine mit nicht weniger als 282.084 Patienten, die alle keinen Zusammenhang zwischen Krebs und P2Y12-Inhibitoren finden konnten.

Keine Verdachtsmomente aus der Grundlagenforschung

Darüber hinaus gibt es aus der Grundlagenforschung keine überzeugenden Hinweise, dass P2Y12-Inhibitoren Krebs versuchen könnten. Die Mehrheit dieser Studien zeigte keinen entsprechenden Zusammenhang oder deutete im Gegenteil sogar an, dass P2Y12-Inhibitoren vor Tumorgenese und Metastasierung schützen könnten.

Fazit der Autoren

Das vorsichtige Fazit der Autoren lautet denn auch: Nach gegenwärtiger Datenlage kann man davon ausgehen, dass P2Y12-Inhibitoren das Krebsrisiko nicht erhöhen. Sie empfehlen, künftige Studien so zu konzipieren, dass Informationen über das Krebsrisiko unter DAPT prospektiv gesammelt werden können.

Literatur

Kaufmann CC, et al. Is P2Y12 inhibitor therapy associated with an increased risk of cancer? European Heart Journal 2019,5,100–104.

Wiviott SD, et al.; N Engl J Med 2007; 357: 2001–15.

Mauri L, et al.; N Engl J Med 2014; 371: 2155–66.

Bonaca MP, et al.; N Engl J Med 2015; 372:1791–1800.

Serebruany VL, et al.; Thromb Haemost 2017; 117:934–9.

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