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17.03.2017 | Ischämische Herzerkrankungen/Koronare Herzkrankheit, KHK | Nachrichten

Mit Spannung erwartete Endpunkt-Studie vorgestellt

PCSK9-Inhibitor schützt KHK-Patienten vor Infarkt und Schlaganfall

Autor:
Dr. Dirk Einecke

PCSK9-Inhibitoren senken nicht nur das LDL-Cholesterin auf bisher nicht erreichbare Werte. Sie schützen auch vor kardiovaskulären Komplikationen. Dies zeigen gleich zwei beim Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) präsentierte Studien.

Die  humanen PCSK9-Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab senken das LDL-Cholesterin zuverlässig und dauerhaft um mehr als 50%, unabhängig vom LDL-Ausgangswert und unabhängig von einer begleitenden Statin-Therapie. Bisher war jedoch unklar, ob dies auch kardiovaskuläre Ereignisse verhindert.   

Diese Unsicherheit beseitigt nun die auf dem ACC-Kongress  2017 in Washington DC vorgestellte und im „New England Journal of Medicine“ publizierte doppelblinde FOURIER-Studie. Zusätzlich zu Statinen verabreicht reduzierte die subkutane Therapie mit Evolocumab (Repatha®, 140 mg/alle 14 Tage oder 420 mg/Monat) „sicher und signifikant das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse; dabei werden LDL-Werte weit unter den aktuellen Leitlinienzielen erreicht“, berichtete Studienleiter Prof. Marc E. Sabatine, Brigham and Women’s Hospital in Boston. Bestätigt wird das Ergebnis durch eine zweite Studie mit Bococizumab, dessen Entwicklung allerdings schon gestoppt wurde.

FOURIER-Studie mit über 27..000 Patienten

Die globale FOURIER-Studie rekrutierte 27.564 stabile KHK-Patienten mit hohem Risiko. 81% der Patienten hatten bereits einen Herzinfarkt und 19% einen Schlaganfall erlitten. Alle Patienten wurden mit Statinen behandelt, 70% in hoher Dosis. Dadurch wurde ein medianer LDL-Ausgangwert von 92 mg/dl erreicht. In der Placebogruppe blieb dieser Wert konstant; Evolocumab senkte den LDL-Wert der Teilnehmer im Median auf 30 mg/dl.

Der kombinierte primärer Endpunkt umfasste die Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Einweisung mit instabiler Angina, und koronare Revaskularisation. Entsprechende Ereignisse traten  innerhalb von 2,2 Jahren bei 1.344 Patienten (9,8%) unter Evolocumab und 1.563 Patienten (11,3%) unter Placebo auf (HR: 0,85, p<0,001). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion um 15% und einer absoluten Reduktion um 1,5 Prozentpunkte.

Von den im  „härteren“ sekundären Endpunkt kombinierten Ereignissen Kororartod, Herzinfarkt oder Schlaganfall waren  816 (5,9%) Patienten versus 1013 (7,4%) Patienten betroffen (HR: 0,80, p<0,001). Bei der kardiovaskulären und Gesamtmortalität zeigten sich hingegen keine Unterschiede.

Wie Sabatine berichtete, waren die Ergebnisse in allen Subgruppen konsistent und unabhängig davon, ob die Patienten zu Beginn hohe oder niedrige LDL-Werte aufwiesen. Schwere Nebenwirkungen waren gleich verteilt, es fanden sich keine Anhaltspunkte für eine neurokognitive Beeinträchtigung. Die Absetzrate war sehr gering.

Klinischer Nutzen nimmt mit der Zeit zu

Es dauert, bis eine LDL-Senkung sich in einen klinischen Nutzen übersetzt, sagte Sabatine. Beim „härteren“ sekundären Endpunkt betrug die relative Risikosenkung im ersten Jahr 16%, im  zwei Jahren  dagegen schon 25%. Mit Blick auf Herzinfarkte und Schlaganfälle  war das Risiko im ersten  Jahr um 19% und im  zweiten Jahren bereits um  33% niedriger. Die „Ereigniskurven“ strebten kontinuierlich auseinander, so Sabatine. Er erinnerte daran, dass die großen Statin-Studien eine viel längere Laufzeit hatten.

Kosten-Effektivität muss geklärt werden

Wie ist das Ausmaß des klinischen Nutzens zu bewerten? ACC-Kommentator Prof. Valentin Fuster, Mount Sinai Hospital in New York, merkte an, dass die Studie positive ausgegangen sei und damit bewiesen sei, dass die Therapie wirkt. Die absolute Risikoreduktion von 1,5% nach zwei Jahren bzw. 2% nach drei Jahren sei jedoch nicht besonders hoch, angesichts der hohen Therapiekosten. Die NNT (number needed to treat) nach zwei Jahren betrug 74. Allerdings sehe es so aus, als ob der Nutzen mit der Zeit weiter zunimmt.

Aus diesem Grund müsse die Kosten-Effektivität genau analysiert werden. In den USA z.B. sei es sehr schwierig, für geeignete Patienten eine Kostenübernahme durch die Kassen zu erhalten. Einfach alle Patienten mit dem Profil der FOURIER-Patienten zu behandeln sei nicht gerechtfertigt. Als geeignete Patienten bezeichnete Fuster derzeit Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, solche mit echter Statin-Unverträglichkeit sowie Infarkt-Patienten mit sehr hohem Risiko und progredienter KHK.

SPIRE-2  mit Bococizumab bestätigt  FOURIER

Zeitgleich mit der FOURIER-Studie wurden die Daten der SPIRE-Studien vorgestellt. Diese untersuchten ähnlich wie FOURIER, ob der PCSK9-Hemmer Bococizumab – dabei handelt es sich um einen humanisierten und nicht um einen voll humanen Antikörper -   bei über 27.000 Hochrisiko-KHK-Patienten kardiovaskuläre Endpunkte verhindert. Der Hersteller Pfizer hatte die Studien vorzeitig abgebrochen und das Entwicklungsprogramm gestoppt. Gründe waren u.a. die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern, wodurch der LDL-senkende Effekt mit der Zeit nachließ, sowie der Umstand, dass 10% der Patienten auch ohne Antikörper gar nicht auf die Therapie ansprachen.

„Wir müssen herausarbeiten, welche Patienten wirklich profitieren“

Trotz dieser Umstände und trotz der kurzen Behandlungszeit aufgrund des Studienabbruchs (medianes Beobachtungszeit nur 12 Monate) hatte Bococizumab in der SPIRE-2-Studie bei über 10.000 Patienten mit LDL-Ausgangswerten über 100 mg/dl das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen signifikant gesenkt (179 vs. 224 Ereignisse, HR: 079, p=0,02).  

Insofern liegen nun zwei Studien vor, die beweisen, dass PCSK9-Inhibitoren kardiovaskuläre Komplikationen verhindern. Fuster: Nun müssen wir herausarbeiten, welche Patienten wir behandeln sollen.

Literatur