Nachrichten 16.08.2017

Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse: PCSK9-Hemmer genauso wirksam wie Statine

Stellt man das Ausmaß der LDL-Senkung und die Therapiedauer in Rechnung, dann entspricht die mit neueren PCSK9-Hemmern erreichte Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse exakt der Reduktion, die in Studien mit  Statinen erzielt wurde. Zu diesem Ergebnis gelangt eine internationale Expertengruppe in einer vergleichenden Analyse.

Auch für  neuere Lipidsenker aus der Gruppe der PCSK9-Hemmer liegen seit kurzem klinische Endpunktstudien vor, in denen eine signifikante Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen gezeigt werden konnte. Es sind dies die FOURIER-Studie mit Evolocumab und die beiden vorzeitig beendeten SPIRE-Studien mit Bococizumab. Die klinische Entwicklung von  Bococizumab ist mittlerweile aufgrund von unerwarteten Problemen wie Wirkungsabschwächung und erhöhter Immunogenität eingestellt worden.

Im Vergleich zu den neueren PCSK9-Hemmern ist die Studienlage bezüglich der klinischen Wirksamkeit von Statinen natürlich wesentlich imposanter. Die einschlägigen Studien sind von der Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration wiederholt in sehr umfangreichen Metaanalysen zusammengefasst und ausgewertet worden. Dabei ist auch das Ausmaß der jeweils erzielten LDL-Cholesterinsenkung in Bezug zur damit  korrespondierenden Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gesetzt worden.

Daraus ist die berühmte CTT-Regressionslinie entsprungen, die auf der gewichteten Reduktion der Ereignisrate pro mmol/l LDL-C-Senkung durch Statine basiert. Danach geht eine LDL-C-Senkung um 1 mmol/l (39 mg/dl) mit einer Abnahme von kardiovaskulären Ereignissen um rund 22% einher.

Daten aus FOURIER und SPIRE-2 herangezogen

Eine Gruppe internationaler Forscher um Dr. Alberico Catapano aus Mailand und Dr. Kausik Ray aus London hat sich jetzt mit der Frage beschäftigt, wie es auf Basis der verfügbaren Studiendaten um die klinische Wirksamkeit von PCSK9-Hemmern im Vergleich zu der von Statinen bestellt ist. Für die PSCK9-Hemmer hat die Gruppe dabei die Daten aus den Studien FOURIER und SPIRE-2 zugrunde gelegt. Die SPIRE-1-Studie blieb unberücksichtigt, da die Studiendauer – es waren nur sieben Monate - aufgrund des vorzeitigen Stopps als zu kurz erachtet wurde. In FOURIER betrug die mediane Follow-up-Dauer 2,2 Jahr, in SPIRE-2 waren es immerhin 12 Monate.

In FOURIER senkte Evolocumab das LDL-Cholesterin um 59% von anfänglich 2,4 mmol/l (92 mg/dl) auf 0,78 mmol/l (30 mg/dl). Ein errechneter absoluter Unterschied um 1,4 mmol/l (53,4 mmol/l) korrespondierte mit einer relativen Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen um 15%. In SPIRE-2 kam es unter Bococizumab zu einer LDL-C-Senkung von initial 3,5 mmol/l (133,9 mg/dl) auf 2,1 mmol/l (79,5 mmol/l). Ein absoluter Unterschied um 1,5 mmol/l (57,3 mg/dl) ging in dieser Studie mit einer Reduktion der Ereignisrate um 21% einher.

Ein „unfairer“ Vergleich

Auf den ersten Blick sieht es somit so aus, als sei der Effekt der PCSK9-Hemmer auf klinische Ereignisse schwächer als der von  Statinen.  Allerdings halten die Forscher um Catapano und Ray diesen Vergleich für „unfair“. Dabei werde nämlich nicht berücksichtigt, dass die Zahlen für die Risikoreduktion durch Statine auf Basis eine fünfjährigen Beobachtungsdauer zustande gekommen sind, während die Behandlungsdauer in den PCSK9-Hemmer-Studien wesentlich kürzer war. Eine korrekte Analyse impliziert nach ihrer Ansicht, dass der Vergleich von PCSK9-Hemmern und Statinen auf Basis einer gleichen Gesamtdauer der Therapie oder für jedes einzelne Jahr der Behandlung erfolgt.

Bemerkenswerte Übereinstimmungen

Und genau diese Analyse haben die Forscher nun vorgenommen. Ihre Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte Übereinstimmung beider Klassen von Cholesterinsenkern in der Beziehung zwischen dem Ausmaß der erzielten Cholesterinsenkung und der damit assoziierten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse.

So korrespondierte in der SPIRE-2-Studie eine Reduktion des LDL-Cholesterins um 1 mmol/l (39 mg/dl) durch Bococizimab im ersten Jahr der Behandlung mit einer relativen Reduktion von vaskulären Ereignissen (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, notfallmäßige Revaskularisation) um 14,5%. Zum Vergleich: In der CTT-Metaanalyse betrug bei gleicher LDL-Senkung die entsprechende Reduktion der Ereignisrate durch Statine im ersten Behandlungsjahr 12%.

In der FOURIER-Studie war eine LDL-Senkung um 1 mmol/l durch Evolocumab bei einer Therapiedauer von etwas mehr als zwei Jahren mit einer Reduktion von schweren vaskulären Ereignissen um 16% assoziiert. Zum Vergleich: in der  CTT-Metaanalyse war die Reduktion nach zweijähriger Statintherapie mit 17% nahezu identisch. Im zweiten Jahr der Behandlung reduzierte Evolocumab das Risiko bezüglich multipler  kardiovaskulärer Endpunkte um 18 bis 23%. Für Statine ergaben sich im zweiten Behandlungsjahr Risikoreduktionen um 22 bis 25%.

Die Studienautoren schlussfolgern aus diesen Ergebnissen, dass die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch PCSK9-Hemmer und Statine vergleichbar und jeweils proportional zum absoluten Ausmaß der erzielten LDL-C-Senkung und zur Gesamtdauer der Therapie ist.

Prognose zum Ausgang der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie

Sie erlauben sich auf Basis ihrer Ergebnisse auch eine Prognose zum Ausgang der noch laufenden ODYSSEY-OUTCOMES-Studie. In dieser randomisierten Studie bei rund 18.600 Risikopatienten soll Alirocumab den Beweis liefern, dass sich auch damit kardiovaskuläre Komplikationen verhindern lassen.

Die Gruppe um Catapano und Ray geht davon, dass die Behandlungsdauer im Median 33 Monate  (2,75 Jahre) betragen wird. Die voraussichtliche  absolute LDL-C-Senkung durch Alirocumab veranschlagen sie mit 1,1 mmol/l (43,2 mg/dl), bei einem Ausgangswert von 2,2 mmol/l (86,4 mg/dl).   Ausgehend davon, dass Statine in der CTT-Metaanalyse die  Ereignisrate nach zwei Jahren um 17% und nach drei Jahren um 20% reduzierten, sei zu erwarten, dass aus der LDL-Senkung um 1,1 mmol/l durch Alirocumab eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen um 18 bis 22% resultieren werde.

Literatur

Ference B.A. et al.: Reduction of low density lipoprotein-cholesterol and cardiovascular events with proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors and statins: an analysis of FOURIER, SPIRE, and the Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. European Heart Journal 2017, online 14. August, ehx448, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx448

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