Nachrichten 21.03.2017

RNA-basierter Lipidsenker verringert LDL-Cholesterin um die Hälfte

Eine Behandlung mit der synthetischen siRNA Inclisiran verringert die LDL-Konzentration in der jetzt für Studien mit klinischen Endpunkten vorgesehenen Dosierung im Mittel um 53 Prozent. Erwächst den PCSK9-Hemmern hier eine günstigere Konkurrenz?

Mit der Veröffentlichung der Ergebnisse der FOURIER-Studie bei der Jahrestagung der ACC in Washington hat zum ersten Mal ein PCSK9-Hemmer die klinische Feuertaufe bestanden und gezeigt, dass kardiovaskuläre Endpunkte trotz maximaler Statintherapie weiter reduziert werden können, wenn ein Antikörper gegen das Enzym PCSK9 appliziert wird. Die Diskussionen darüber, ob die hohen Kosten dieser Therapie den Zusatznutzen rechtfertigen oder nicht, ließen nicht lange auf sich warten.

Vorteile gegenüber PCSK9-Hemmern

Die ebenfalls in Washington vorgestellten und zeitgleich im New England Journal of Medicine publizierten Ergebnisse der ORION-1-Studie geben der PCSK9-Hemmer-Diskussion einen neuen Twist. Auch in dieser Studie ging es um eine Therapie, die am PCSK9-Enzym ansetzt, nämlich Inclisiran. Allerdings handelt es sich dabei nicht um einen Antikörper, sondern um eine „small interfering“ (si) RNA. Diese therapeutische Nukleinsäure hemmt die Synthese von PCSK9 in der Leber, indem sie sich an einige jener Nukleinsäuren anlagert, die an der Herstellung von PCSK9 in den Leberzellen beteiligt sind.

Wie Studienleiter Dr. Kausik K. Ray vom Imperial College London in Washington betonte, hat dieser Ansatz ein paar prinzipielle Vorteile gegenüber der Antikörpertherapie. Zum einen seien siRNA-Moleküle wie Inclisiran deutlich günstiger herzustellen als Antikörper. Zum anderen müssen sie in der Dauertherapie wahrscheinlich nur zweimal im Jahr gespritzt werden, statt ein- bis zweimal pro Monat, wie bei den Antikörpern. Letzteres könnte Vorteile bei der Compliance haben.

Ausgeprägte LDL-Senkung, kein Sicherheitssignal

Die Phase-II-Studie ORION-1, an der 501 Patienten teilnahmen, folgt auf eine Phase-I-Studie mit einer subkutanen Einmalinjektion von 300 mg Inclisiran. Dadurch konnte der LDL-C-Spiegel um 50 bis 60 Prozent abgesenkt werden, und zwar für eine Dauer von 84 Tagen.

Die placebokontrollierte ORION-1-Studie diente jetzt vor allem dazu, ein sinnvolles Dosisintervall zu definieren. Auch Sicherheitsparameter wurden erfasst. Beim Vergleich diverser Dosisregime stellte sich eine Applikation von 300 mg, gefolgt von einer weiteren 300-mg-Injektion nach 90 Tagen, als optimal heraus. In der Dauertherapie müsste es dann den bisherigen Daten zufolge ausreichen, wenn die Substanz alle halbe Jahr gespritzt wird.

Alle Patienten, die nach diesem Schema behandelt wurden, zeigten in der ORION-1-Studie einen signifikanten Abfall des LDL, und zwar um im Mittel 52,6 %. Bei einem Ausgangs-LDL von im Mittel rund 130 mg/dl entspricht das einer Absenkung des LDL um rund 65 mg/dl – obwohl immerhin sieben von zehn Patienten bereits mit einem Statin behandelt wurden. Bei dem Patienten, der am besten auf die siRNA-Therapie ansprach, sank der LDL-Wert um 80,9 %.

Klinische Outcome-Studie ORION-4 in Vorbereitung

Klinische Outcome-Daten liefert die ORION-1-Studie noch nicht. Das wird die ORION-4-Studie tun, die jetzt in Vorbereitung ist. Was die Sicherheit angeht, sehen die Daten nach einer Behandlungsdauer von im Mittel 210 Tagen gut aus. Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Wirkungen unterschied sich nicht signifikant zwischen Placebogruppe und Verumgruppe. Insbesondere gab es keine Thrombopenien, keine Entzündungsreaktionen und keine Bildung von gegen das Arzneimittel gerichteten Antikörpern. Lediglich Reaktionen an der Injektionsstelle waren häufiger.

Literatur

Ray KK, ORION-1 – Primary efficacy & safety outcomes. Sitzung „Featured Clinical Research I“, Kongress des American College of Cardiology (ACC) 2017, 17.-19. März 2017, Washington DC.

Ray KK et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. New Engl J Med 17. März 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1615758

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