Nachrichten 17.10.2018

Welchen Nutzen bietet die tragbare Defibrillatorweste nach akutem Myokardinfarkt?

Die kürzlich publizierte VEST-Studie liefert abhängig von dem statistischen Analyseverfahren unterschiedliche Ergebnisse zur Reduktion plötzlicher Todesfälle durch Einsatz der tragbaren Defibrillatorweste bei Postinfarktpatienten. Die Gesamtmortalität zeigt sich dagegen unabhängig vom Analyseverfahren reduziert. Über die Auslegung der VEST Studie wird unter Experten diskutiert.

Beweist die erste prospektive, randomisierte und kontrollierte Studie zur tragbaren Defibrillatorweste (Wearable Cardioverter Defibrillator, WCD) tatsächlich eine Mortalitätsreduktion durch den WCD in der Postinfarktphase?

In der randomisierten VEST-Studie haben 2.302 Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer (LV) Funktion (≤ 35 %) in der 90-tägigen Postinfarktphase nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder zusätzlich die „LifeVest“ der Firma Zoll (n = 1.524) oder eine rein medikamentöse Therapie (n = 778) erhalten. Für den primären Studienendpunkt, die Rate plötzlicher Todesfälle oder Todesfälle durch ventrikuläre Arrhythmien, ergab sich in der Intention-to-Treat-Analyse zwar ein positiver Trend, aber kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen mit und ohne WCD (1,6 vs. 2,4 %; p = 0,18). Es zeigte sich allerdings eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität in der WCD-Gruppe (3,1 vs. 4,9 %; Relatives Risiko [RR]: 0,64; p = 0,04).

Unter Berücksichtigung einer relevanten Cross-Over-Rate zwischen den Studiengruppen wurde eine ergänzende As-Treated-Analyse durchgeführt, um die tatsächliche Behandlung der Patienten abzubilden. Diese ergab eine signifikante Reduktion der plötzlichen und arrhythmogenen Todesfälle in der WCD-Gruppe (Inzidenzrate 0,37 vs. 0,86 pro 100 Personenmonate; Inzidenzratenverhältnis 0,43; p = 0,03). Auch in dieser Analyse war die Gesamtmortalität unter WCD-Trägern vermindert (Inzidenzrate 0,50 vs. 1,91 pro 100 Personenmonate; Inzidenzratenverhältnis 0,26; p < 0,001).

Bisherige Datenlage zum Einsatz der Defibrillatorweste

Der Einsatz des WCD basiert auf dem Nachweis von Effektivität und Sicherheit dieser Therapieform in einer Vielzahl an retrospektiven Analysen, prospektiven Observationsstudien, Metaanalysen und Registern. Auf dieser Grundlage empfiehlt die European Society of Cardiology in aktuellen Leitlinien die LifeVest für Patienten mit deutlich reduzierter LV-Funktion mit einem temporär erhöhten Risiko für plötzlichen Herztod ohne permanente ICD-Indikation (z. B. Überbrückung vor Herztransplantation ohne ICD, temporäre ICD-Explantation, peripartale Kardiomyopathie oder in der frühen Postinfarktphase bei Arrhythmien, inkompletter Revaskularisation oder vorbestehender linksventrikulärer Dysfunktion; jeweils Klasse-IIb-Empfehlung). Für Patienten mit akuter Myokarditis und hochgradig eingeschränkter LV-Funktion und/oder ventrikulären Arrhythmien wurde eine Klasse-IIa-Empfehlung ausgesprochen.

Die VEST-Studie ist die erste prospektiv-randomisierte und kontrollierte Studie zur LifeVest und wurde nun im „New England Journal of Medicine“ veröffentlicht. Nachdem die Vorab-Berichterstattung auf dem Kongress des American College of Cardiology in Orlando im März dieses Jahres unterschiedliche Interpretationen stimulierte, ermöglicht die vollständige Publikation mit ergänzenden statistischen Analysen jetzt eine fundiertere Beurteilung der Daten.

Verringerte Mortalität ohne signifikante Reduktion der plötzlichen Herztodrate in der Intention-to-Treat-Analyse

In der primären Intention-to-Treat-Studienanalyse wurde die Rate plötzlicher Todesfälle oder Todesfälle durch ventrikuläre Arrhythmien nicht signifikant verändert. Es zeigte sich jedoch eine Tendenz zugunsten verminderter Ereignisraten in der WCD-Gruppe. Dieses Resultat wurde umfangreich diskutiert und auf verschiedene mögliche Faktoren zurückgeführt. So wurden unzureichende Klassifizierungen und eine zu wenig detaillierte Dokumentation von Todesereignissen sowie niedrige Autopsieraten, sowie frühzeitige ICD-Implantationen und zum Teil unbekannte Vitalzustände angeführt, die zu einer geringeren Einteilung von Todesereignissen in die Kategorie „plötzlicher Herztod“ geführt haben könnten ohne jedoch die Gesamtmortalität zu beeinflussen. Dies könnte auch erklären dass in der WCD-Gruppe in der frühen Postinfarktphase die Mortalität insgesamt signifikant reduziert wurde verglichen mit Patienten, die medikamentöse Standardbehandlung erhielten.

Patienten wechselten die Studiengruppen: relevante Cross-Over-Raten

Ein Hauptaugenmerk in der Interpretation des nicht erreichten primären Endpunktes in der VEST-Studie richtete sich auf die relativ hohe Rate an Patienten, welche eine Behandlung entgegen der Randomisierung erhielten. In der WCD-Gruppe trugen 40 (2,8 %) Personen die LifeVest nicht bzw. lehnten diese trotz Randomisierung ab, möglicherweise bedingt durch suboptimale Information der Patienten. Dem gegenüber wurde 20 Patienten (2,6 %) der Kontrollgruppe trotzdem ein WCD angelegt. Diese Abweichungen vom Protokoll werden in einer Intention-to-Treat-Analyse ignoriert.

As-Treated Analyse reflektiert tatsächliche Behandlungen und zeigt positive Effekte des WCD auf plötzliche Todesfälle und Gesamtmortalität

Zur Korrektur der relativ hohen Cross-Over Raten wurde in der nun erschienenen Publikation zur VEST-Studie eine As-Treated-Analyse präsentiert, welche die tatsächlich erfolgten Behandlungen widerspiegelt. Diese Analyse vermittelt einen deutlicheren Effekt des WCD auf die Studienendpunkte. Demnach war in der de facto mit WCD behandelten Gruppe sowohl die Rate für den primären Endpunkt als auch für die Gesamtmortalität signifikant um 57 % beziehungsweise 74 % niedriger als in der Gruppe mit rein medikamentöser Therapie.

Sicherheit des WCD

Die Mehrheit der Patienten in der WCD-Gruppe (72 %) erhielt Arrhythmie-Alarme durch den WCD, 9,6 % der Patienten sogar mehr als 100 Alarme in der 90-tägigen Verschreibungsperiode. Die Rate inadäquater Schockabgaben war in dieser Gruppe insgesamt niedrig (0,6 %). Nebenwirkungen wie Schlafstörungen, Müdigkeit, Rückenschmerzen Kopfschmerzen, Schwindel oder Übelkeit wurden in der Studie gleich häufig in beiden Gruppen erfasst; zu Kurzatmigkeit kam es in der WCD Gruppe seltener (38,8 %) als in der Kontrollgruppe (45,3 %), Hautrötungen (15,3 vs. 7,1 %) und Juckreiz (17,2 vs. 6,4 %) traten jedoch öfter in der WCD-Gruppe auf.

Statistik und Realität: Was bedeuten die VEST Daten für die klinische Praxis?

Ist die VEST-Studie nun als positiv, negativ oder neutral einzustufen? Unabhängig von der statistischen Auswertung und Interpretation der Resultate ist festzuhalten, dass die VEST-Studie als erste abgeschlossene, prospektiv-randomisierte und kontrollierte Studie die bisherige Studienevidenz zum WCD um einen wichtigen Beitrag erweitert. Der Gegensatz zwischen reduzierter Gesamtmortalität ohne signifikante Verminderung der Rate der plötzlichen Herztode lässt sich nach Kenntnis der As-Treated-Analyse der tatsächlich behandelten Patienten klarer einordnen: Hier waren beide Todesfallraten signifikant vermindert. Diese zusätzliche Untersuchung der Studiendaten liefert ein kohärent positives Signal und bietet einen Ansatz zum besseren Verständnis der Effekte einer WCD-Therapie auf die Mortalität in der Postinfarktphase.

Wie sieht es mit der Praxisrelevanz aus? Zur Beantwortung dieser Frage muss erneut die Statistik betrachtet werden, um dem Umfang und zugrundeliegenden Aufwand der VEST-Studie gerecht zu werden und den größtmöglichen Nutzen aus dieser langjährigen Studie zu ziehen. In der Intention-to-Treat-Analyse zeigte sich grundsätzlich ein positives Outcome mit reduzierter Gesamtmortalitätsrate, die statistisch jedoch nicht auf Reduktion der plötzlichen Herztode zurückgeführt werden kann. Das Ergebnis illustriert den sicheren WCD-Einsatz in der Postinfarktphase. Zudem kann eine bessere Compliance in Bezug auf die Medikamenteneinnahme und Lebensführung durch das Tragen des WCD diskutiert werden. Erweiternde As-Treated-Analysen der VEST-Studie zeigten nachfolgend positive Signale und generierten die Hypothese, dass die reduzierte Gesamtmortalität durch weniger plötzliche Herztodesfälle unter LifeVest-behandelten Patienten zu erklären sein kann. Vergleichbare statistische Aspekte wurden kürzlich auch im Kontext der CABANA-Studie zur Katheterablation bei Vorhofflimmern erörtert. In CABANA war ebenfalls der primäre Endpunkt (Tod, schwere Schlaganfälle, Blutungen und Herzstillstand nach 5 Jahren) nicht statistisch signifikant verschieden; nachfolgende Analysen tatsächlich behandelter Patienten zeigten jedoch eine signifikante Reduktion des primären Endpunktes. Wie in CABANA waren auch in VEST möglicherweise die Nachbeobachtungszeit noch zu kurz und/oder die Patientenzahlen zu gering um ein signifikantes primäres Studienergebnis zu liefern.

Sollten nun Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion ≤ 35 % in der Postinfarktphase routinemäßig einen WCD erhalten? Die VEST-Studie zeigt, dass das Risiko für einen plötzlichen Herztod bei den eingeschlossenen Patienten hoch genug war, um Maßnahmen dagegen zu rechtfertigen. In Anbetracht der Tatsache, dass Patienten, die den WCD tatsächlich getragen haben davon profitierten, scheint es vor allem darauf anzukommen, in Frage kommende Hochrisikopatienten zu identifizieren und adäquat in das Tragen und die Bedienung des WCD sowie technische Aspekte wie Alarme und mögliche inadäquate Schocks einzuweisen, um eine optimale Compliance zu erzielen. So schließen auch die Autoren des begleitenden Editorials mit dem Fazit, dass motivierten Patienten nach Aufklärung über die aktuelle Evidenz der WCD in der frühen Postinfarktphase angeboten werden kann.

Literatur

Olgin JE, Pletcher MJ, Vittinghoff E et al. Wearable cardioverter-defibrillator after myocardial infarction. N Engl J Med. 2018;379:1205-15

Field ME, Page RL. Another shock for sudden death prevention after myocardial infarction. N Engl J Med. 2018;379:1274-5

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