Nachrichten 14.01.2022

Was es 2021 in der Kardiologie Neues gab: Koronare Herzkrankheit

Zum Thema ischämische Herzerkrankungen gab es 2021 wieder viele Studien, von denen einige sicher Auswirkungen auf künftige Praxisleitlinien haben werden. Im Fokus stand dabei unter anderem erneut die antithrombotische Therapie nach akutem Koronarsyndrom und PCI.

Um die Frage, mit welcher antithrombotischen Strategie es am besten gelingt, ischämische Ereignisse wie Stentthrombosen und Herzinfarkte nach perkutaner Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation effektiv und ohne Zunahme von schwerwiegenden Blutungen zu verhindern, ging es auch 2021 wieder in vielen in diesem Jahr erstmals vorgestellten Studien. Im Blickpunkt stand dabei vor allem die Verkürzung der dualen plättchenhemmenden Therapie (DAPT) mit ASS plus einem P2Y12-Hemmer nach PCI als möglicher Weg zur Optimierung der Nutzen/Risiko-Balance.

Stoff für Diskussionen lieferten 2021 vor allem zwei klinische Studien zur verkürzten DAPT-Dauer, nämlich MASTER DAPT und STOPDAPT-2 ACS.

Bei hohem Blutungsrisiko reicht ein Monat für die DAPT…

MASTER DAPT ist nicht nur die bislang größte Studie zur Frage der optimalen DAPT-Dauer nach PCI, sondern auch die erste, an der ausschließlich KHK-Patienten mit hohem Blutungsrisiko beteiligt waren. Nach einer PCI wegen akutem Koronarsyndrom oder stabiler KHK (chronisches Koronarsyndrom) hatten alle Teilnehmer zunächst rund einen Monat lang wie üblich eine duale plättchenhemmende Therapie erhalten.

Danach wurden 4.579 Studienteilnehmer randomisiert entweder einer Gruppe mit antithrombozytärer Monotherapie, zumeist mit Clopidogrel (verkürzte DAPT), oder einer Gruppe mit verlängerter DAPT (Standard-DAPT) zugeteilt. Im Fall der Standard-DAPT wurde die duale Plättchenhemmung mindestens für zwei weitere Monate (bei gleichzeitiger oraler Antikoagulation, ca. ein Drittel der Teilnehmer), ansonsten mindestens für fünf weitere Monate fortgesetzt (entsprechend mindestens drei respektive sechs Monaten nach PCI).

Gemessen an der Nettobilanz für klinische Ereignisse (Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall und schwere Blutungen: 7,5% vs. 7,7%) sowie an der Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse (Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall: 6,1% vs. 5,9%) erwies sich die verkürzte DAPT der Standard-DAPT nach 12 Monaten als „nicht unterlegen“. Bezüglich der Inzidenz von Blutungen (BARC 2,3 oder 5) ergab sich sogar eine signifikante Überlegenheit im Vergleich zur Standardbehandlung (6,5% vs. 9,4%).

Diese beruhigenden Ergebnisse sprechen dafür, dass zumindest bei PCI-Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine verkürzte DAPT in Betracht gezogen werden kann. Experten erwarten, dass MASTER DAPT Eingang in künftige Leitlinien finden wird.

… aber wohl nicht nach akutem Koronarsyndrom

Aus dieser Studie zu folgern, dass PCI-Patienten künftig generell eine auf nur einen Monat befristete DAPT erhalten sollten, wäre allerdings ein Fehlschluss. Das wurde 2021 durch die fast zeitgleich mit MASTER DAPT beim ESC-Kongress  vorgestellte STOPDAPT-2 ACS-Studie rasch klargestellt.

Im Gegensatz zu MASTER DAPT wie auch zur Vorgängerstudie STOPDAPT-2 konnte die Nichtunterlegenheit einer Kurz-DAPT von nur einmonatiger Dauer in STOPDAPT-2 ACS nicht einwandfrei belegt werden. Das könnte an der spezifischen Studienpopulation und der Wahl des Thrombozytenhemmers – nämlich Clopidogrel – für die bereits nach einem Monat gestartete antithrombozytäre Monotherapie gelegen haben. An STOPDAPT-2 ACS waren ausschließlich Patienten mit akutem Koronarsyndrom (n= 4.136) beteiligt, die entweder eine einmonatige DAPT (gefolgt von einer Clopidogrel-Monotherapie für weitere 11 Monaten) oder eine standardmäßige DAPT über 12 Monate erhalten hatten.

Im Hinblick auf den primären Endpunkt (kardiovaskuläre sowie Blutungsereignisse) wurden die Kriterien für Nichtunterlegenheit nicht erfüllt (3,20% vs. 2,83% pro Jahr; Hazard Ratio, HR: 1,14; 95%-KI: 0,80–1,62; p=0,06 für Nichtunterlegenheit). Bei sekundären Endpunkten sah es nicht viel besser aus. Trotz niedrigerer Blutungsrate (0,54% vs. 1,17%, HR: 0,46; 95% KI: 0,23-0,94) war die Herzinfarktrate in der Gruppe mit verkürzter DAPT fast doppelt so hoch (1,59% vs. 0,85%, HR: 1,91; 95%-KI: 1,06-3,44).

STOPDAPT-2 ACS liefert somit gute Gründe, zumindest bei Risikopatienten mit akutem Koronarsyndrom weiterhin an der Leitlinien-Empfehlung für eine 12-monatige DAPT festzuhalten. Sie spricht auch dafür, dass Clopidogrel möglicherweise nicht die beste Wahl für die plättchenhemmende Monotherapie bei dieser besonderen Risikogruppe ist.

Pendel schwingt weiter in Richtung DAPT-Verkürzung

Eine Metaanalyse, die auf Daten von 32.145 Patienten aus fünf randomisierten kontrollierten Studien basiert, bestätigte im Übrigen, dass die Strategie einer verkürzten DAPT (≤3 Monate), gefolgt von einer Monotherapie mit einem P2Y12-Hemmer, nach einer PCI mit Implantation von Drug-Eluting-Stents (DES) der zweiten Generation mit einem relativ um 37% niedrigeren Blutungsrisiko (HR: 0,63, 95% KI: 0,45–0,86); p = 0,004) und vergleichbaren Raten für tödliche oder ischämische Ereignisse assoziiert war.

Auch Substudien der TWILIGHT-Studie mit Ticagrelor ließen das Pendel 2021 weiter in Richtung DAPT-Verkürzung ausschlagen. TWILIGHT hat bekanntlich gezeigt, dass eine bei PCI-Patienten nach verkürzter, auf nur drei Monate beschränkter DAPT vorgenommene Umstellung auf eine Ticagrelor-Monotherapie unter Verzicht auf ASS das Blutungsrisiko in der Folge signifikant verringerte, ohne dass es zu einer Zunahme von ischämischen Ereignissen wie Herzinfarkt und Schlaganfall kam.

In der Substudie TWILIGHT-HBR sind Sicherheit und Effektivität der verkürzten DAPT speziell bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (HBR) untersucht worden. Der HBR-Kategorie zuzuordnende PCI-Patienten (n=1064, 17,2% des Studienkollektivs) hatten ein deutlich höheres Risiko sowohl für Blutungen als auch für ischämische Ereignisse als die Patienten der Non-HBR-Kategorie unter den insgesamt knapp 6.200 Teilnehmern. Die nach drei Monaten begonnene Ticagrelor-Monotherapie verringerte das Risiko für klinisch relevante Blutungen unabhängig vom HBR-Status der Patienten, ohne dass es zur Zunahme von ischämischen Ereignissen kam.

Auch eine weitere Substudie (TWILIGHT-CKD) bei PCI-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bestätigte den Vorteil einer frühen Umstellung auf eine Ticagrelor-Monotherapie bezüglich Blutungsreduktion ohne Nachteil hinsichtlich thrombotischer Ereignisse.

Neue Daten zur Strategie der Deeskalation

Mit TALOS-AMI gab es auch 2021 wieder eine Studie, in der sich eine Strategie der Deeskalation – gemeint ist der frühzeitige Wechsel von einem potenten auf einen weniger potenten Plättchenhemmer – als erfolgreich erwiesen hat. Gezeigt wurde, dass bei Herzinfarkt-Patienten mit PCI, die zunächst für einen Monat eine DAPT mit ASS plus Ticagrelor erhalten hatten, der Switch auf eine ASS/Clopidogrel-Kombi für die nächsten 11 Monate klinisch vorteilhafter war als eine fortgesetzte DAPT mit ASS/Ticagrelor – vor allem aufgrund einer Reduktion des Blutungsrisikos. An der Studie waren ausschließlich Infarktpatienten aus Südkorea beteiligt, was zur Frage nach der Übertragbarkeit der TALOS-AMI-Ergebnisse auf Infarktpatienten etwa in westlichen Ländern Anlass gab.

Clopidogrel besser als ASS in der Langzeittherapie nach PCI

In der antithrombotischen Nachbehandlung nach PCI mit Stent-Implantation wird derzeit nach einer befristeten DAPT zumeist auf eine unbefristete Monotherapie mit ASS umgestellt. Für die langfristige plättchenhemmende Monotherapie nach PCI ist ASS aber möglicherweise nicht die beste Option. Denn die 2021 beim ACC-Kongress präsentierte HOST-EXAM-Studie bescheinigt Clopidogrel ein deutlich vorteilhafteres Nutzen/Risiko-Profil als ASS.

Im Rahmen der HOST-EXAM-Studie waren an Zentren in Südkorea insgesamt 5.438 KHK-Patienten per Randomisierung einer Monotherapie mit Clopidogrel (75 mg/Tag, n = 2.710) oder mit ASS (100 mg/Tag, n = 2,728) für die Dauer von 24 Monaten zugeteilt worden. Alle hatten zuvor nach einer PCI sechs bis maximal 18 Monate lang eine DAPT erhalten, ohne dass in dieser Zeit klinische Ereignisse aufgetreten waren.

Am Ende war die Inzidenzrate für den primäre Endpunkt (eine Kombination der Ereignisse Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Wiedereinweisung wegen akutem Koronarsyndrom und Blutungen der BARC-Klassen ≥3) mit 5,7% vs. 7,7% in der Clopidogrel-Gruppe signifikant um 27% niedriger als in der ASS-Gruppe (HR: 0,73, 95% KI: 0,59–0,90; p=0,0035). Warum trotz signifikanter Reduktion von thrombotischen Ereignissen und Blutungen die Mortalität in der Clopidogrel-Gruppe numerisch höher war, hoffen HOST-EXAM-Autoren in einem verlängerten Follow-up klären zu können.

Was bringt moderne PCI bei koronarer Mehrgefäßerkrankung?

2021 hat auch neue Erkenntnisse zum Stellenwert der PCI bei KHK-Patienten mit anatomisch komplexen Koronarläsionen einschließlich koronarer 3-Gefäßerkrankung gebracht. Bei dieser Patientengruppe wird auf der Grundlage von mittlerweile schon etwas älteren Studien wie SYNTAX nach wie vor die Bypass-Operation als Revaskularisationsmethode der Wahl empfohlen.

Kardiologen glauben aber, das moderne PCI-Strategien aufgrund von inzwischen verfügbaren technischen Weiterentwicklungen mittlerweile auch bei koronarer Mehrgefäßerkrankung zu ähnlich guten Ergebnissen führen könnten wie die Bypass-OP. Die 2021 publizierten finalen 5-Jahres-Ergebnisse der SYNTAX-II-Studie schienen diese Einschätzung zu stützen.

SYNTAX-II-Studie weckte Hoffnungen …

Im Unterschied zu SYNTAX ist SYNTAX-II kein randomisierter Vergleich von PCI und Bypass-OP. Vielmehr sollten Behandlungsergebnisse, die in der einarmigen SYNTAX-II-Studie mit einer modernen „State-of-the-Art”-PCI bei Patienten mit koronarer 3-Gefäßerkrankung erzielt wurden, mit den Ergebnissen bei einem historischen Kollektiv von „gematchten“ PCI-Patienten aus der klassischen SYNTAX-Studie verglichen werden.

„State-of-the-Art”-PCI bedeutet etwa, dass die PCI nach Maßgabe der anhand von FFR/iFR-Messungen beurteilten funktionellen Relevanz von Stenosen erfolgten. Auch wurde für das Stenting ein moderner Drug-eluting-Stent (DES) der zweiten Generation verwendet. Zur Qualitätssicherung sollte eine intravaskuläre Ultraschall (IVUS)-Kontrolle von Stent-Expansion und -Apposition obligat vorgenommen werden. Zudem wurde zur Risikostratifizierung der SYNTAX-Score II verwendet, der im Unterschied zum alten SYNTAX-Score außer anatomische auch klinische Merkmale berücksichtigt.

Primärer Studienendpunkt in SYNTAX II war eine Kombination von als MACCE (major adverse cardiac and cerebrovascular events) bezeichneten kardiovaskulären Ereignissen (Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt, Revaskularisation). Nach fünf Jahren war die MACCE-Rate in die SYNTAX-II-Studie (n=454) signifikant niedriger als im „gematchten“ PCI-Kollektiv (n=315) der älteren SYNTAX-Studie (21,5% vs. 36,4%, p < 0,001). Signifikant niedriger waren dabei die Raten sowohl für Revaskularisationen (13,8% vs. 23,8%, p < 0,001) als auch für Herzinfarkte (2,7% vs. 10,4%, p < 0,001) für die Gesamtmortalität (8,1% vs. 13,8%, p = 0,013) und für die kardiale Mortalität (2,8% vs. 8,4%, p < 0,001).

Die Zahlen belegen: Die PCI bei koronarer 3-Gefäßerkrankung hat Fortschritte gemacht. Ein „exploratorischer“ Vergleich der MACCE-Rate in SYNTAX-II mit der Rate in einem ebenfalls „gematchten“ SYNTAX-Kollektiv von Patienten mit Bypass-OP (n = 334) ergab im Übrigen annähernd gleiche Raten in beiden Gruppen (21,5% vs. 24,6%, p = 0,35). Die Hoffnung, dass die PCI in ihrer modernen Form der Bypass-OP bei koronarer 3-Gefäßerkrankung das Wasser reichen kann, schien demnach berechtigt zu sein.

… die aber in der FAME-3-Studie enttäuscht wurden

Doch die Enttäuschung folgte mit der beim TCT-Kongress 2021 präsentierten FAME-III-Studie auf dem Fuß. Patienten mit koronarer 3-Gefäßerkrankung profitieren in dieser Studie von einer PCI trotz des Einsatzes von FFR-Messung und modernen Stents klinisch nicht in gleichem Maß wie von einer Bypass-OP.

Der intendierte Nachweis einer „Nichtunterlegenheit“ der PCI-basierten Revaskularisation wurde klar verfehlt: Nach einem Jahr betrug die Inzidenzrate für den primären kombinierten Studienendpunkt (Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall und erneute Revaskularisation) 10,6% in der Gruppe mit FFR-geleiteter PCI und 6,9% in der Gruppe mit Bypass-OP (Hazard Ratio [HR]: 1,5; 95% Konfidenzintervall [KI]: 1,1 – 2,2). Damit wurden die zum Nachweis von „Nichtunterlegenheit” erforderlichen statistischen Kriterien (obere Grenze des Konfidenzintervalls unter 1,65) nicht erfüllt (p = 0,35 für Nichtunterlegenheit).

Weitere Studien zur FFR-Messung

Die FFR-Messung konnte als Instrument zur PCI-Optimierung 2021 auch in zwei weiteren Studien nicht voll überzeugen. In der FLOWER-MI-Studie war eine FFR-gesteuerte Strategie bei Patienten mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) und koronarer Mehrgefäßerkrankung, bei denen eine komplette Revaskularisation angestrebt wurde, in ihren klinischen Ergebnissen nicht besser als eine Angiografie-basierte Vorgehensweise. Die Aussagekraft der Studie ist allerdings durch ihre geringe statistische Power limitiert.

In der bei ESC-Kongress 2021 vorgestellten RIPCORD-2-Studie waren bei den Patienten in der FFR-Gruppe im Rahmen diagnostischer Angiografien sämtliche epikardiale Koronararterien, die Verengungen (Stenosegrad > 30%) aufwiesen, unabhängig von PCI-Entscheidungen per FFR-Messung funktionell durchuntersucht worden. Diese pauschale Strategie erwies sich als nicht vorteilhaft. Experten betonten allerdings, dass dadurch der Wert eines gezielten Einsatzes der FFR-Messung zur Abklärung einer PCI-Indikation nicht infrage gestellt werde.

Erfolg mit QRF-geleiteter PCI-Strategie

Die invasive druckdrahtbasierte FFR-Messung ist im Übrigen nicht die einzige Methode, um die hämodynamische Relevanz von Koronarstenosen vor PCI-Prozeduren abzuschätzen. Eine neue Methode ist die rein angiografische, quantitative Abschätzung der Fluss-Ratio (quantitative flow ratio, QFR) auf Basis einer dreidimensionalen Rekonstruktion der Koronararterie.

Die Strategie der QFR-geleiteten PCI ist erstmals in der beim TCT-Kongress 2021 vorgestellten FAVOR-III-China-Studie auf breiterer Basis untersucht worden. An der randomisierten Studie waren 3825 Patienten mit akutem oder chronischem Koronarsyndrom beteiligt, bei denen die Koronarintervention entweder QRF-gesteuert (PCI nur bei einer QFR ≤0,80) oder auf Basis einer visuellen Angiografie-Beurteilung erfolgte.

Nach einem Jahr war die MACE-Rate als primärer Endpunkt (Tod jeglicher Ursache, Myokardinfarkt oder ischämiebedingte Revaskularisation) mit 5,8% vs. 8,8% nach QFR-geführten Koronarinterventionen signifikant um 35% niedriger als nach Angiografie-geleiteten PCI-Prozeduren (HR: 0,65; 95%-KI: 0,51–0,83); p = 0,0004).

Highlights

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