Nachrichten 08.12.2016

Weniger kardiovaskuläre Ereignisse bei Mutationen im PCSK9-Gen

Während Lipidologen und Kardiologen gespannt auf die Ergebnisse der großen Studien zum Nutzen von PCSK9-Hemmern warten, gibt es immer neue Versuche, den wahrscheinlichen klinischen Effekt dieser Substanzen abzuschätzen. Jetzt haben sich Genetiker dieser Frage angenommen.

PCSK9-Hemmer blockieren das Enzym Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin Typ 9. Sie führen in klinischen Studien zu einer Absenkung des LDL-Cholesterins um rund die Hälfte, unabhängig vom Ausgangswert und unabhängig davon, ob bereits eine Statintherapie erfolgt. Erste gepoolte Auswertungen aus Phase-II-Studien deuten bereits darauf hin, dass kardiovaskuläre Ereignisse pro 10 mg/dl Absenkung des LDL möglicherweise in ähnlichem Umfang reduziert werden könnten wie mit der Statin-Therapie. Definitive Zahlen dazu stehen aber noch aus.

Methode der Mendelsche Randomisierung

Eine Möglichkeit, sich dieser Frage epidemiologisch zu nähern, ist die Mendelsche Randomisierung auf Basis prospektiver epidemiologischer Kohorten. Sie funktioniert immer dann besonders gut, wenn Medikamente den Effekt genetischer Varianten nachahmen. Dies ist sowohl bei den Statinen gegeben, die vor allem an dem Enzym HMG-CoA-Reduktase (HMGCR) angreifen, als auch bei PCSK9-Hemmern, die letztlich funktionsmindernde Mutationen des PCSK9-Gens imitieren.

US-Forscher haben jetzt 14 prospektive Kohorten und Fall-Kontroll-Studien mit 112.000 Teilnehmern ausgewertet, für die genetische Informationen oder Biobankmaterial zur Verfügung standen. Anhand von sieben Genabschnitten des PCSK9-Gens und anhand von sechs Genabschnitten des HMGCR-Gens wurde jeweils ein genetischer Score ermittelt, in Abhängigkeit davon, ob an den jeweiligen Genabschnitten Allele vorlagen, die mit niedrigerem LDL einhergehen oder nicht.

Anhand der Score-Werte wurden die Patienten in jeweils zwei Gruppen eingeteilt, eine Gruppe mit Allelen, die zu einer stärkeren LDL-Senkung führen und eine Gruppe mit Allelen, die weniger stark auf das LDL wirken. Ersteres entsprach dann den „Therapiegruppen“ mit PCSK9-Hemmer bzw. Statin, letzteres den „Kontrollgruppen“.

Es wird bei diesem Studiendesign davon ausgegangen, dass sich die Patienten im Durchschnitt nur in den Genvarianten und in nichts sonst unterscheiden. Daher auch der Ausdruck „Mendelsche Randomisierung“. Letztlich simuliert dieses Vorgehen auf Basis epidemiologischer Kohorten eine prospektive randomisierte Studie im 2×2-Faktorialdesign, in der – in diesem Fall – PCSK9-Hemmer, Statin, beides zusammen oder Placebo gegeben wird.

Ist die genetische Randomisierung erfolgt, müssen nur noch die Inzidenzen der interessierenden Ereignisse verglichen werden, in diesem Fall ein Komposit aus erstmaligem Myokardinfarkt und koronarem Todesereignis.

Daten sprechen für günstige kardiovaskuläre Effekte

Es stellte sich heraus, dass die PCSK9-Genmutationen pro 10 mg/dl LDL-Senkung die kardiovaskuläre Ereignisrate genauso stark absenkten wie die HMGCR-Mutationen, nämlich um jeweils 19 %. Gleichzeitig stieg die Diabetesinzidenz pro 10 mg/dl LDL-Senkung um gut 10 % an. Die Effekte waren jeweils additiv, das heißt Patienten mit einem günstigen PCSK9- und HMGCR-Risikoscore profitierten hinsichtlich der kardiovaskulären Ereignisrate am meisten.

In Summe sprächen die Daten dafür, dass die PCSK9-Hemmer tatsächlich günstige Effekte auf das kardiovaskuläre Outcome haben werden, schlussfolgern die Autoren. Hochgerechnet auf die LDL-Senkung müssten diese dann auch in ähnlicher Größenordnung liegen wie bei den Statinen, sofern sich in die Mendelsche Randomisierung nicht unerkannte Fehlerquellen eingeschlichen haben. 

Literatur

Ference BA et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes. New Engl J Med. 2016;375:2144-53

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