Skip to main content
main-content

08.12.2016 | Ischämische Herzerkrankungen/Koronare Herzkrankheit, KHK | Nachrichten

LDL-Senkung

Weniger kardiovaskuläre Ereignisse bei Mutationen im PCSK9-Gen

Autor:
Philipp Grätzel

Während Lipidologen und Kardiologen gespannt auf die Ergebnisse der großen Studien zum Nutzen von PCSK9-Hemmern warten, gibt es immer neue Versuche, den wahrscheinlichen klinischen Effekt dieser Substanzen abzuschätzen. Jetzt haben sich Genetiker dieser Frage angenommen.

PCSK9-Hemmer blockieren das Enzym Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin Typ 9. Sie führen in klinischen Studien zu einer Absenkung des LDL-Cholesterins um rund die Hälfte, unabhängig vom Ausgangswert und unabhängig davon, ob bereits eine Statintherapie erfolgt. Erste gepoolte Auswertungen aus Phase-II-Studien deuten bereits darauf hin, dass kardiovaskuläre Ereignisse pro 10 mg/dl Absenkung des LDL möglicherweise in ähnlichem Umfang reduziert werden könnten wie mit der Statin-Therapie. Definitive Zahlen dazu stehen aber noch aus.

Methode der Mendelsche Randomisierung

Eine Möglichkeit, sich dieser Frage epidemiologisch zu nähern, ist die Mendelsche Randomisierung auf Basis prospektiver epidemiologischer Kohorten. Sie funktioniert immer dann besonders gut, wenn Medikamente den Effekt genetischer Varianten nachahmen. Dies ist sowohl bei den Statinen gegeben, die vor allem an dem Enzym HMG-CoA-Reduktase (HMGCR) angreifen, als auch bei PCSK9-Hemmern, die letztlich funktionsmindernde Mutationen des PCSK9-Gens imitieren.

US-Forscher haben jetzt 14 prospektive Kohorten und Fall-Kontroll-Studien mit 112.000 Teilnehmern ausgewertet, für die genetische Informationen oder Biobankmaterial zur Verfügung standen. Anhand von sieben Genabschnitten des PCSK9-Gens und anhand von sechs Genabschnitten des HMGCR-Gens wurde jeweils ein genetischer Score ermittelt, in Abhängigkeit davon, ob an den jeweiligen Genabschnitten Allele vorlagen, die mit niedrigerem LDL einhergehen oder nicht.

Anhand der Score-Werte wurden die Patienten in jeweils zwei Gruppen eingeteilt, eine Gruppe mit Allelen, die zu einer stärkeren LDL-Senkung führen und eine Gruppe mit Allelen, die weniger stark auf das LDL wirken. Ersteres entsprach dann den „Therapiegruppen“ mit PCSK9-Hemmer bzw. Statin, letzteres den „Kontrollgruppen“.

Es wird bei diesem Studiendesign davon ausgegangen, dass sich die Patienten im Durchschnitt nur in den Genvarianten und in nichts sonst unterscheiden. Daher auch der Ausdruck „Mendelsche Randomisierung“. Letztlich simuliert dieses Vorgehen auf Basis epidemiologischer Kohorten eine prospektive randomisierte Studie im 2×2-Faktorialdesign, in der – in diesem Fall – PCSK9-Hemmer, Statin, beides zusammen oder Placebo gegeben wird.

Ist die genetische Randomisierung erfolgt, müssen nur noch die Inzidenzen der interessierenden Ereignisse verglichen werden, in diesem Fall ein Komposit aus erstmaligem Myokardinfarkt und koronarem Todesereignis.

Daten sprechen für günstige kardiovaskuläre Effekte

Es stellte sich heraus, dass die PCSK9-Genmutationen pro 10 mg/dl LDL-Senkung die kardiovaskuläre Ereignisrate genauso stark absenkten wie die HMGCR-Mutationen, nämlich um jeweils 19 %. Gleichzeitig stieg die Diabetesinzidenz pro 10 mg/dl LDL-Senkung um gut 10 % an. Die Effekte waren jeweils additiv, das heißt Patienten mit einem günstigen PCSK9- und HMGCR-Risikoscore profitierten hinsichtlich der kardiovaskulären Ereignisrate am meisten.

In Summe sprächen die Daten dafür, dass die PCSK9-Hemmer tatsächlich günstige Effekte auf das kardiovaskuläre Outcome haben werden, schlussfolgern die Autoren. Hochgerechnet auf die LDL-Senkung müssten diese dann auch in ähnlicher Größenordnung liegen wie bei den Statinen, sofern sich in die Mendelsche Randomisierung nicht unerkannte Fehlerquellen eingeschlichen haben. 

Literatur

Zurzeit meistgelesene Artikel

Highlights

17.10.2018 | Ischämische Herzerkrankungen/Koronare Herzkrankheit, KHK | Nachrichten

Publikation der VEST-Studie: positiv, negativ oder neutral mit Trend?

Welchen Nutzen bietet die tragbare Defibrillatorweste nach akutem Myokardinfarkt?

Die kürzlich publizierte VEST-Studie liefert abhängig von dem statistischen Analyseverfahren unterschiedliche Ergebnisse zur Reduktion plötzlicher Todesfälle durch Einsatz der tragbaren Defibrillatorweste bei Postinfarktpatienten. Die Gesamtmortalität zeigt sich dagegen unabhängig vom Analyseverfahren reduziert. Über die Auslegung der VEST Studie wird unter Experten diskutiert.

Quelle:

kardiologie.org

Autor:
Prof. Dr. med. Dierk Thomas

16.10.2018 | DGK-Jahrestagung 2018 | Highlights | Video

Innovationen in der Kardiologie – was können wir uns leisten?

Neue Therapien können sehr wirksam sein, kosten aber oft sehr viel Geld. Prof. Andreas Zeiher diskutiert, wie dieser Zwiespalt zu lösen ist.

Aus der Kardiothek

16.10.2018 | DGK-Jahrestagung 2018 | Highlights | Video

Innovationen in der Kardiologie – was können wir uns leisten?

Neue Therapien können sehr wirksam sein, kosten aber oft sehr viel Geld. Prof. Andreas Zeiher diskutiert, wie dieser Zwiespalt zu lösen ist.

15.10.2018 | DGK-Jahrestagung 2018 | Expertenvorträge | Video

Mindestmengen zur Qualitätskontrolle – Sinn oder Unsinn?

Prof. Hugo A. Katus diskutiert, ob Mindestmengen zur Sicherstellung der Behandlungsqualität sinnvoll sind.

13.10.2018 | DGK-Jahrestagung 2018 | Expertenvorträge | Video

Kritische Bewertung von Studien am Beispiel von TAVI

Die Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) boomt in Deutschland. Doch was ist wirklich belegt? Prof. Stefan Blankenberg wirft einen kritischen Blick auf die Studienlage. 

Spezielle Katheterablations-Strategie bei ausgeprägtem Narbengewebe

Vortrag Prof. Dr. Thomas Deneke - Jahrestagung DGK 2018

Die ventrikuläre Tachykardie eines 54-jährigen Patienten mit zurückliegendem Hinterwandinfarkt soll mit einer Katheterablation beseitigt werden. Prof. Thomas Deneke entscheidet sich für eine unkonventionelle Strategie und erläutert wie das CT  in solchen Fällen helfen kann. 

Komplizierte Mehrgefäß-KHK bei einem jungen Patienten

Vortrag Priv.-Doz. Dr. Hans-Jörg Hippe Jahrestagung DGK 2018

Mehrere komplexe Stenosen bei einem 46-jährigen Patienten erfordern ein strategisch sinnvolles Vorgehen. Wofür sich das Team um PD Dr. Hans-Jörg Hippe vom Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klinik entschieden hat, erfahren Sie in diesem Livecase. 

Interventioneller Verschluss eines Atriumseptumdefekts

Vortrag Prof. Dr. Horst Sievert Jahrestagung DGK 2018

Bei einem 56-jährigen Patienten wird zufällig ein Atriumseptumdefekt festgestellt.  Prof. Horst Sievert und sein Team vom St. Katharinen-Krankenhaus in Frankfurt entscheiden sich für einen interventionellen Verschluss. Sie finden dabei ein weiteres Loch. Was ist zu tun? Für welches Device sich das Team entscheidet und wie sie genau vorgehen, erfahren Sie in diesem Video. 

Bildnachweise