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13.03.2017 | Kardiologie | Nachrichten

Vorschau auf neue Studien

Herzkongress ACC 2017: Neue Weichenstellung in der Kardiologie?

Autor:
Peter Overbeck

Die Jahrestagung 2017 des American College of Cardiology (ACC)  startet am Freitag, den  17. März in Washington DC. Bis zum Sonntag stehen wieder wichtige neue Studien mit Potenzial zur Veränderung der künftigen  kardiologischen Praxis auf dem Programm.

An aufregenden Nachrichten aus der US-Hauptstadt Washington herrschte in jüngster Zeit vor allen in politischer  Hinsicht wahrlich kein Mangel. Am kommenden Wochenende wollen nun auch die Kardiologen an diesem Ort  zumindest für die  Fachwelt spannende Informationen präsentieren.

Mit insgesamt 23 neuen und nach potenzieller klinischer Wichtigkeit ausgewählten Studien sind die fünf „Late-Breaking Clinical Trials“-Sitzungen wieder gut bestückt.  Weitere 17 neue Studie werden an den drei Kongresstagen im Rahmen von „Featured Clinical Research“-Sitzungen vorgestellt.

Den Auftakt macht am Freitag gleich diejenige Studie, die vermutlich für den meisten Gesprächsstoff bei Kongress sorgen wird, nämlich FOURIER. Sie könnte den Beginn einer neuer Ära in der Lipidtherapie markieren – werden ihre Ergebnisse doch mitentscheidend dafür sein, welchen Stellenwert die cholesterinsenkende Therapie mit PCSK9-Hemmer künftig in der Praxis haben wird.

Neue Ära in der Lipidtherapie?

Dass die FOURIER-Studie ihr Ziel – den Nachweis einer signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch den PCSK9-Hemmer Evolocumab – erreicht hat, ist nach einer Vorabinformation des Studiensponsors kein Geheimnis mehr. Danach war diese Therapie in Bezug auf den primären kombinierten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), nicht-tödlicher Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris oder einer koronaren Revaskularisierung) und den sekundären Hauptendpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher MI oder nicht-tödlicher Schlaganfall) jeweils  signifikant erfolgreich.

Damit ist die Spannung aber nicht verpufft. Im Gegenteil. Denn das, worauf es ankommt – nämlich detaillierte Informationen zur relativen und vor allem absoluten Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Evolocumab - wird erst beim Kongress zu erfahren sein.

FOURIER ist eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie. Die rund 27 500 Studienteilnehmer mussten eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder symptomatische PAVK) und einen LDL-Cholesterin-Wert von ≥70 mg/ dl (alternativ einen Nicht-HDL-Cholesterin-Wert von ≥100 mg/dl) haben. Bedingung war auch, dass sie eine optimierte Statin-Therapie erhielten. Die Teilnehmer waren einer subkutanen Behandlung mit Evolocumab oder Placebo zugeteilt worden.

Eingebettet in die FOURIER-Studie war die  EBBINGHAUS-Studie, in der es um mögliche Auswirkungen von Evolocumab auf die kognitive Funktion ging. Auch von dieser Substudie ist bereits in Grundsatz bekannt, dass sie ihr Ziel  - Nachweis der der „Nicht-Unterlegenheit" von Evolocumab gegenüber Placebo bezüglich der Wirkung auf kognitive Funktionen – erreicht hat. Die EBBINGHAUS-Ergebnisse werden in der zweiten „Late-Breaker“-Sitzung am Samstag separat vorgestellt.

Auf FOURIER folgen am Freitag zwei große Endpunktstudien namens SPIRE-1 und SPIRE-2, in denen mit Bococizumab ebenfalls ein PCSK9-Hemmer klinisch geprüft werden sollte.  Beide Studien sind allerdings der Einstellung der Phase-III-Entwicklungsprojekt  SPIRE (Studies of PCSK9 Inhibition and Reduction of Vascular Events) zum Opfer gefallen und vorzeitig gestoppt worden.

Als Grund wurde ein „klinisches Profil" von Bococizumab angegeben, das aus Sicht des Herstellers die Hoffnung getrübt habe, dass dieses Medikaments von Nutzen für „Patienten, Ärzte oder Aktionäre" sein werde. So habe sich eine unerwartete Abschwächung der cholesterinsenkenden Wirkung mit der Zeit gezeigt, zudem ein höherer Grad an Immunogenität sowie eine höhere Rate an Reaktionen an der Einstichstelle der Injektion im Vergleich zu anderen PCSK9-Hemmern.

Neues zur Transkatheter-Aortenklappen-Implantation

Der Abschluss der ersten Late-Breaker-Sitzung bilden die Ergebnisse der SURTAVI-Studie. SURTAVI ist nach PARTNER-IIa eine weitere Studie, in der die kathetergeführte Herzklappen-Implantation (TAVI) bei Patienten mit schwerer Aortenstenose und „intermediärem" Operationsrisiko Vergleich zum chirurgischen Aortenklappenersatz klinisch geprüft worden ist. Maß für ein intermediäres Risiko ist ein STS-Score > 4 und < 10.  In der Ende 2012 gestarteten Studie, an der rund 2.500 Patienten teilnehmen sollten, haben die Patienten im TAVI-Arm das CoreValve-Klappensystem (Medtronic) erhalten. Die Follow-up-Dauer beträgt zwei Jahre.

Zwei neue Studien mit Rivaroxaban

Die zweite „Late-Breaker“-Sitzung am Samstag startet mit zwei Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit der Faktor-Xa-Hemmers Rivaroxaban.  In der Phase-III-Studie EINSTEIN CHOICE sind zwei Dosierungen von Rivaroxaban (10 mg sowie 20 mg jeweils einmal täglich) mit  Acetylsalicylsäure  (ASS, 100 mg einmal täglich) in der verlängerten Nachbehandlung von Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE) verglichen worden. Die Studienteilnehmer waren zuvor bereits sechs bis 12 Monate lang mit Antikoagulanzien behandelt worden.

Ziel war der Nachweis der Überlegenheit beider Rivaroxaban-Therapien in der prolongierten VTE-Rezidivprophylaxe im Vergleich zu ASS. Das Studienprotokoll sah die Aufnahme von rund 2850 Patienten vor.

Direkt auf  EINSTEIN CHOICE folgt die  Phase-II-Studie GEMINI ACS 1.  In dieser Studie stand primär die Sicherheit einer dualen antithrombotischen Behandlung mit niedrig dosiertem Rivaroxaban (2,5 mg zweimal täglich) in Kombination mit Clopidogrel oder Ticagrelor im Blickpunkt. Referenztherapie war eine duale Plättchenhemmung (DAPT) mit ASS (100 mg einmal täglich) in Kombination mit Clopidogrel oder Ticagrelor bei Patienten, bei denen kurz zuvor ein akutes Koronarsyndrom (ACS) aufgetreten war. Primärer Endpunkt der Studie, für die rund 3000 Teilnehmer vorgesehen waren, war die Inzidenz von klinisch bedeutsamen Blutungen.

Von der dann folgenden Phase-II-Studie CARAT ist der – enttäuschende – Studienausgang im Grundsatz bereits bekannt. Bei rund 300 Post-ACS-Patienten ist geprüft worden, ob eine Behandlung mit dem Prä-beta-HDL-Mimetikum CER-100 (Cerenis Therapeutics) in der Lage ist, eine Regression atheromatöser Plaques zu induzieren. Diesbezüglich positive Ergebnisse kleiner Vorgängerstudie konnten in CARAT nicht bestätigt werden.

Funktionelle Beurteilung von Koronarstenosen

Die dritte „Late-Breaker“-Sitzung eröffnet mit der COMPARE-ACUTE-Studie. Hier ging es einmal mehr um die Frage, wie bei Patienten mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) und koronarer Mehrgefäßerkrankung am besten mit den Koronarstenosen außerhalb der Infarktarterie zu verfahren ist. Verglichen wird die Strategie der kompletten Revaskularisation aller relevanten Koronarverengungen mit der Strategie einer alleinigen Wiedereröffnung der Infarktarterie. Das Besondere: Erstmals wird sich bei der kompletten Revaskularisation nicht nur auf die visuelle Beurteilung der Stenosen verlassen. Vielmehr wurden bei der Behandlung nur diejenigen Koronarläsionen berücksichtigt, die sich nach Messungen der fraktionellen Flussreserve (FFR) als hämodynamisch relevant erwiesen haben.

Um die intrakoronare Evaluation der funktionellen Relevanz von Koronarstenosen geht es auch in den beiden folgenden Studien DEFINE-FLAIR und IFR-SWEDEHEART. Die dafür am häufigsten  verwendete Methode ist die Bestimmung der FFR, die sich in klinischen Studien im Vergleich zur rein angiografiegestützten Beurteilung als überlegen erwiesen hat.

Die FFR gibt das Verhältnis des mittleren Blutdrucks distal der Stenose zum aortalen Mitteldruck an. Gemessen werden die intrakoronaren Drücke bei stabilen Flussverhältnissen unter Adenosin-induzierter Hyperämie. Inzwischen gibt es mit der sogenannten „iFR“ („Instantaneous wave-free Ratio“) eine Weiterentwicklung der klassischen FFR. Die neue Methode ermöglicht eine  Berechnung der hämodynamischen Relevanz von Stenose ohne notwendige Induzierung einer Hyperämie. Dabei wird ein  diastolisches Intervall („wave-free period“) im Herzzyklus genutzt. Potenzielle Vorteile der neuen Methode sind ein geringerer Aufwand und weniger Nebenwirkungen.

In den Studien DEFINE-FLAIR und IFR-SWEDEHEART, an denen insgesamt mehr als 4.500 Koronarpatienten beteiligt waren, sind beide Methoden der Stenose-Evaluation direkt miteinander  verglichen worden. Vergleichsmaßstab war die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, ungeplante Revaskularisation, Tod) innerhalb von 12 Monaten.

Neues zu  bioresorbierbaren Scaffolds

Bestandteil der dritten „Late-Breaker“-Sitzung sind auch die 2-Jahres-Ergebnisse der ABSORB-III-Studie. Hier geht es um den klinischen Nutzen bioresorbierbarer „Gefäßgerüste" (bioresorbable vascular scaffolds, BVS) – auch  „Scaffolds“ genannt -  im Vergleich zu modernen Metallstents. Für ABSORB-III sind rund 2.000 KHK-Patienten mit dokumentierter Myokardischämie rekrutiert worden, die im Verhältnis 2:1 entweder das Everolimus freisetzende ABSORB-BVS (Abbott Vascular) oder einen modernen Drug-eluting Stent (der ebenfalls Everolimus freisetzende Xience-Stent als "best-in-class"-Stent) erhielten.

Primärer Studienendpunkt war ein  „Zielläsion-Versagen" , womit das Auftreten von Ereignissen wie Herztod, Herzinfarkt oder erneute Zielläsion-Revaskularisation gemeint ist. Die 1-Jahres-Ergebnisse sind bereits 2015 vorgestellt worden. Gemessen an den Ereignisraten nach einem Jahr konnte eine „Nicht-Unterlegenheit" der bioresorbierbaren  Gefäßstützen nachgewiesen werden. Vor dem Hintergrund einer Diskussion über ein möglicherweise erhöhtes Risiko von Scaffold-Thrombosen werden die 2-Jahres-Ergebnisse nun mit besonderer Spannung erwartet.

Levosimendan, Dabigatran und Digoxin

Den Abschluss bilden zwei „Late-Breaker“-Sitzungen am Sonntag. Los geht es mit der Phase-III-Studie LEVO-CTS.  Schon jetzt steht fest: Die Hoffnung, die Prognose von herzoperierten Hochrisikopatienten mit erniedrigter Auswurffraktion durch eine Behandlung mit dem Kalziumsensitizer Levosimendan verbessern zu können, hat sich in dieser Studie nicht erfüllt. Die Raten für die zwei entscheidende kombinierten Studienendpunkte wurden durch Levosimendan nicht signifikant reduziert. Komponenten dieser Endpunkte waren Ereignisse wie Tod, notwendiger Einsatz von linksventrikulären Unterstützungssystemen, notwendige Nierenersatztherapie (Dialyse) und Herzinfarkte.

Sicherheit und Wirksamkeit einer ununterbrochenen Antikoagulation mit Dabigatran bei Patienten mit Vorhofflimmern, die einer Ablationstherapie unterzogen werden, stehen im Blickpunkt der RE-CIRCUIT-Studie. Gemäß Studienplanung sollten mehr als 700 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern vor einer geplanten Katheterablation vier bis acht Wochen je zur Hälfte entweder mit Dabigatran oder dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin behandelt werden. Beide gerinnungshemmenden Behandlungen sollten ohne Unterbrechung während der Prozedur und danach für weitere 60 Tage fortgesetzt werden.

Autoren einer neuen Analyse von Daten der ARISTOTLE-Studie haben sich einmal mehr mit dem Thema der Therapie mit Herzglykosiden wie Digoxin bei Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz befasst. Laut Ankündigung soll ihre Analyse Aufschluss speziell über die mögliche Bedeutung der Digoxin-Serumkonzentration geben. 

Unser Redaktionsteam vor Ort wird Sie über die Highlights des ACC-Kongresses 2017 ausführlich informieren.