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11.02.2019 | Kardiologische Notfälle | Nachrichten

Finale Ergebnisse der ANNEXA-4-Studie

Antidot gegen Faktor-Xa-Hemmer besteht auch klinischen Test

Autor:
Peter Overbeck

Andexanet alfa ist ein zur raschen Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung speziell von Faktor-Xa-Hemmern entwickeltes Antidot. Nach Tests an gesunden Probanden hat sich dieser Gegenspieler nun auch im Fall schwerwiegender Blutungen unter Apixaban und Rivaroxaban als wirksam erwiesen.

Die finalen Ergebnisse der  ANNEXA-4-Studie liegen nun vor. Danach war Andexanet alfa, das initial als Bolus und danach über zwei Stunden als Infusion verabreicht wurde, bei Patienten mit unter Apixaban und Rivaroxaban aufgetretenen intrakraniellen oder gastrointestinalen Blutungen als Antidot ebenso wirksam wie sicher.

Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität im Blut der Patienten nahm bereits im Zuge der Bolusgabe rasch um jeweils 92%  ab, und zwar von 149,7 ng/ml auf  11,1 ng/ml bei mit Apixaban behandelten Patienten und von 211,8 ng/ml auf 14,2 ng/ml bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten. In einer kleinen Subgruppe von 16 Patienten mit unter Enoxaparin aufgetretenen Blutungen sank die Anti-Faktor-Xa-Aktivität von 0,48 IU/ml auf 0,15 IU/ml, eine Reduktion um 75%.

Klinische Hämostase zumeist „ausgezeichnet oder gut“

In der Studie ist zudem anhand von vorab definierten klinischen Kriterien die hämostatische Effektivität von  Andexanet alfa im Zeitraum der ersten 12 Stunden nach der Infusion bewertet worden. Ergebnis: Bei 82% aller entsprechend beurteilbaren Patienten (n=249) wurde die klinische Hämostase als „ausgezeichnet oder gut“ eingestuft.

Die Ergebnisse der ANNEXA-4-Studie sind von Dr. Truman Milling von der Austin Dell Medical School der University of Texas bei der International Stroke Conference (ISC) im Honolulu vorgestellt und simultan im “New England Journal of Medicine” publiziert worden.

Von den insgesamt 352 Studienteilnehmern (Durchschnittsalter: 77 Jahre), die aufgrund häufiger Begleiterkrankungen ein hohes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen, waren 128 (36%)  mit Rivaroxaban, 194 (55%) mit Apixaban, zehn (3%) mit Edoxaban und 20 (6%) mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin behandelt worden. Grund für die Behandlung mit Andexanet alfa waren vorwiegend intrakranielle (64%) oder gastrointestinale Blutungen (26%), die unter der Behandlung mit den genannten Antikoagulanzien akut aufgetreten waren. Bei den meisten Patienten war Vorhofflimmern primäre Indikation für die verordnete Antikoagulation gewesen.

Prädiktor nur bei intrakraniellen Blutungen

Die Studienautoren waren davon ausgegangen, dass die erzielte Reduktion der Anti-Faktor-Xa-Aktivität von prädiktiver Bedeutung für das klinische Ansprechen auf die Antidot-Behandlung sein würde. Dies war im Hinblick auf die Gesamtpopulation aber nicht der Fall. Prädiktiv für die klinische hämostatische Effektivität war die Reduktion der Anti-Faktor-Xa-Aktivität jedoch bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen – möglicherweise deshalb, weil bei ihnen die Veränderungen von Hämatomvolumen und –dicke über 12 Stunden mittels serieller Scans direkt erfasst werden konnten.  

Im Follow-up-Zeitraum von 30 Tagen kam es bei 34 Studienteilnehmern (10 %) zu thrombotischen Ereignissen wie Myokardinfarkt (n=7), Schlaganfall (n=14) venöse Thromboembolie (n=15) oder Lungenembolie (n=5). Bei 100 Patienten (28%) ist eine orale Antikoagulation nach vorübergehender Unterbrechung erneut gestartet worden; keiner dieser Patienten war von einem thrombotischen Ereignis betroffen. Eine Entwicklung von Antikörpern gegen Faktor X oder Xa oder von neutralisierenden Antikörpern gegen Andexanet alfa wurde nicht beobachtet.

Randomisierte Studie startet demnächst

Andexanet alfa ist vom US-Unternehmen Portola Pharmaceuticals als „Universal-Antidot" zur  Aufhebung der gerinnungshemmende Wirkung von Faktor-Xa-Hemmer entwickelt worden. Im Mai 2018 ist die Substanz nach Veröffentlichung von Zwischenergebnissen der ANNEXA-4-Studie in einem beschleunigten FDA-Verfahren in den USA als Antidot gegen Apixaban und Rivaroxaban zugelassen worden. In die neuen US-Leitlinien zum Thema Vorhofflimmern ist dafür eine Klasse-IIa-Empfehlung aufgenommen worden.

Wichtigste Limitierung der ANNEXA-4-Studie Studie ist nach Auffassung ihrer Autoren, dass kein auf Randomisierung basierender Vergleich mit einer Kontrollgruppe vorgenommen wurde. Lange Zeit herrschte die Meinung vor, dass eine solche randomisierte kontrollierte Studie an logistische und ethische Grenzen stoßen würde. Das hat sich inzwischen geändert. Jetzt plant der Hersteller gemeinsam mit der Zulassungsbehörde FDA eine randomisierte Studie, die noch in diesem Jahr gestartet werden soll. Die FDA hatte eine solche Studie zur Auflage bei der beschleunigten Zulassung gemacht.

Andexanet alfa ist eine inaktivierte rekombinante Form des menschlichen Faktor Xa (FXa). Der Wirkstoff bindet mit hoher Affinität und kompetitiv zu humanem FXa im Blut vorhandene Faktor-Xa-Hemmer, und zwar sowohl direkte Faktor-Xa-Hemmer (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) als auch indirekte Faktor-Xa-Hemmer wie Enoxaparin.

Literatur

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