Nachrichten 15.12.2021

Hypertrophe Kardiomyopathie: Werden Betablocker als Standard abgelöst?

Seit Jahrzehnten sind Betablocker die Standardtherapie bei obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathien (HCM). Eine randomisierte Studie zu ihrem Nutzen gab es bisher jedoch nicht. Das wurde jetzt nachgeholt – und der Standard gerät unter Druck.

Der Betablocker Metoprolol hat sich in einer randomisierten Studie bei Patienten mit obstruktiver HCM unter hämodynamischen Gesichtspunkten als wirksam erwiesen. Auch die Symptomatik der Patienten und ihre Lebensqualität verbesserten sich unter der Therapie. Auf die Belastbarkeit, die maximale Sauerstoffaufnahme, die Höhe der NT-proBNP-Werte und diastolische Funktion hatte die Betablocker-Behandlung jedoch keinen Einfluss. So lassen sich die Ergebnisse der ersten randomisierten, placebokontrollieren, doppelblinden Studie zur Wirksamkeit von Betablockern bei obstruktiver HCM zusammenfassen.

Betablocker seit Jahrzehnten die Standardtherapie

„Seit Jahrzehnten sind nicht-vasodilatierende Betablocker, auftitriert auf die maximal tolerierbare Dosis, die Grundpfeiler der medikamentösen Therapie im Management von Patienten mit symptomatischer LVOT-Obstruktion“, erörtern die Studienautoren um Dr. Anna Dybro von der Aarhus Universität den aktuellen Stand. Die Leitlinienempfehlungen berufen sich allerdings lediglich auf kleineren, nicht randomisierten Studien, die schon vor über 50 Jahren durchgeführt wurden. Randomisierte, placebokontrollierte Studien gab es bisher gar keine. Diese Evidenzlücke haben Dybro und Kollegen nun schließen können.

Doch erst jetzt gibt es eine randomisierte Studie

29 symptomatische Patienten mit obstruktiver HCM und NYHA-Klasse ≥ 2 wurden in einem Crossover-Design randomisiert: Die Patienten erhielten in zufälliger Zuordnung für jeweils zwei Wochen lang Metoprolol (auftitriert von 50 auf 100 oder 150 mg abhängig von der Verträglichkeit) oder Placebo. Nach den jeweiligen Phasen und einer siebentätigen Washout-Periode wechselten die Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer in den jeweils anderen Therapiearm.

Während der Metoprolol-Behandlung war der Gradient im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) im Schnitt signifikant geringer als in Zeiten, in denen die Patienten Placebo eingenommen hatten, sowohl in Ruhe (25 mmHg [15–58] vs. 72 mmHg [28–87 mmHg]; p=0,007) als auch unter maximaler Belastung (28 mmHg [18–40] vs. 62 mmHg [31–113]; p ˂ 0,001) bzw. kurz nach der Belastung (45 mmHg [24–100] vs. 115 mmHg [55–171]; p ˂ 0,0001).

Auch die Beschwerden ließen unter dem Betablocker nach: So befanden sich während der Placebo-Phasen 38% der Patienten in der NYHA-Klasse III oder höher, unter Metoprolol-Therapie war das dagegen nur bei 14% der Patienten der Fall (p ˂ 0,01). Zudem verbesserte sich die Lebensqualität der Patienten, gemessen am KCCQ-OSS, geringfügig, wenn Metoprolol eingenommen wurde (76,2 vs. 73,8 mit Placebo; p=0,039). Auf andere wichtige Parameter der Krankheit hatte die Behandlung allerdings, wie oben bereits erwähnt, keinen Einfluss gehabt.

„FDA würde Betablocker wahrscheinlich nicht mehr zulassen“

Wie sind diese Ergebnisse nun zu bewerten? Der US-Kardiologe Prof. Amad Masri glaubt, dass Metoprolol in heutigen Zeiten angesichts der aktuellen Ergebnisse wahrscheinlich in dieser Indikation nicht mehr zugelassen worden wäre. Da die FDA eine objektive funktionelle Verbesserung für eine Zulassung voraussetze, argumentiert er in seinem Editorial. „Metoprolol bietet hämodynamische Vorteile, indem es den LVOT-Gradienten reduziert, aber maskiert dadurch womöglich das anhaltende negative Remodeling und die progressive interstitielle Fibrose, was sich in der ausbleibenden Verbesserung der linksventrikulären Hypertrophie, der diastolischen Funktion und des NT-proBNP widerspiegelt“, erläutert der Experte seine Vermutung. Seiner Ansicht nach wird dadurch eine obstruktive HCM womöglich einfach nur in eine nicht-obstruktive HCM umgewandelt, ohne die Erkrankungsprogression selbst aufzuhalten. Das sei in Zeiten von zielgerichteten Behandlungen nicht wünschenswert, betont er.

Neues zielgerichtete Medikament macht Konkurrenz

Mit „zielgerichtet“ spielt der Kardiologe auf das neue Medikament Mavacamten an. Mavacamten bindet an das Motorprotein Myosin und verhindert dadurch die Bildung von bei der HCM exzessiv vorhandenen Myosin-Aktin-Querbrückenverbindungen. Diese spezifische Therapie hat in der 2020 publizierten EXPLORER-HCM-Studie sowohl funktionelle als auch symptomatische Aspekte der Erkrankung verbessern können.

Jetzt sind weitere echokardiografische Ergebnisse der Studie zeitgleich zur Betablocker-Studie im JACC publiziert worden. Demnach hat Mavacamten innerhalb von 30 Wochen eine vollständige Auflösung der systolischen Vorwärtsbewegung der Mitraklappe (systolic anterior motion, SAM) bei 82% der damit behandelten Patienten bewirkt, in der Placebogruppe war das dagegen nur bei 34% der Patienten der Fall. Das neue Medikament konnte auch Parameter der diastolischen Funktion deutlich verbessern (linksatrialer Volumenindex, lateral E/e’). Darüber hinaus gingen unter der Therapie die NT-proBNP-Werte und die linksventrikuläre Hypertrophie signifikant zurück. Dabei gilt es zu beachten, dass in der Studie die meisten Patienten, auch in der Placebogruppe, entweder Betablocker (75%) oder Kalziumkanalblocker (17%) eingenommen hatten. Somit hat Mavacamten seine Effekte zusätzlich zu dieser Hintergrundtherapie entfaltet.

In Zukunft womöglich eine andere Standardtherapie?

Masri spricht sich aufgrund der aktuellen Evidenz für den Einsatz von Mavacamten in dieser Indikation aus: Für Patienten, die trotz Behandlung mit einem Betablocker oder Kalziumkanalblocker symptomatisch bleiben, konkretisiert der Kardiologe. Der Experte kann sich in der Zukunft gar einen Paradigmenwechsel in der HCM-Therapie vorstellen: „Die günstigen strukturellen und funktionellen Effekte von Mavacamten in EXPLORER-HCM im Vergleich zu den moderaten Effekten von Metoprolol in der Studie von Dybro et al. deuten auf einen künftigen Shift hin zu einer First-Line-Therapie der obstruktiven HCM mit dem selektiven kardialen Myosin-Inhibitor hin“, prognostiziert der Kardiologe. Allerdings sei hierfür weitere Evidenz erforderlich, die ein solches Vorgehen stütze.

Weitere Daten fordert Masri auch in Bezug auf Nebenwirkungen des neuen Medikaments. In EXPLORER-HCM kam es bei 7 der insgesamt 123 mit Mavacamten behandelten Patienten zu einem Abfall der LVEF ≤ 50%, angesichts der negativ inotropen Wirkung der Substanz nicht ganz überraschend. Wie Masri erläuterte, waren aber vier von sieben Patienten asymptomatisch und bei allen, bis auf einen, hat sich die LVEF bis Studienende wieder normalisiert. Das deute darauf hin, dass eine sich solche unter Mavacamten entwickelnde LVEF-Reduktion nicht vergleichbar sei mit einer systolischen Dysfunktion, die im Endstadium der Erkrankung entstehe.

Dagegen interpretieren die Studienautoren der Betablocker-Studie ihre Daten als Rückhalt für die aktuelle Standardtherapie: „Die Befunde der aktuellen Studie stärken die Leitlinienempfehlungen, dass Betablocker die Medikamente der ersten Wahl für Patienten mit obstruktiver HCM, die Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln, sein sollten“, lautet denn auch das Fazit von Dybro und Kollegen.

Literatur

Dybro A et al. Randomized Trial of Metoprolol in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021,78(25):2505–17

Masri A. A New Dawn in HCM: Rise of the RCTs. J Am Coll Cardiol. 2021,78(25):2533–6

Hegde S et al. Effect of Mavacamten on Echocardiographic Features in Symptomatic Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021,78(25):2518–32

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