Nachrichten 12.02.2020

Diskrepanz in Zulassungsstudien: Wird das Herzrisiko von Krebsmedikamenten unterschätzt?

Sehr merkwürdig: In onkologischen Zulassungsstudien erkranken Krebspatienten deutlich seltener an Herz-Kreislauf-Erkrankungen als in Studien mit gesunden Menschen. US-Wissenschaftler haben dafür eine provokante Erklärung.  

Die kardialen Langzeitfolgen moderner Krebsmedikamente sind womöglich deutlich gravierender, als es die Zulassungsstudien vermuten lassen. US-Wissenschaftler haben extreme Diskrepanzen bei den Ereignisraten festgestellt.

 „Die Ergebnisse deuten an, dass kardiovaskuläre Ereignisse bei Teilnehmern von klinischen Studien mit onkologischen Therapien generell untererfasst und/oder zu wenig beachtet werden“, erklären sich die  Studienautoren um Dr. Janice Bonsu vom Ohio State University Medical Center diese Unterschiede. Die Wissenschaftler empfehlen deshalb, das in diesen Studien erfasste kardiotoxische Risikoprofil der Krebsmedikamente mit Vorsicht zu interpretieren.

Kardiale Ereignisraten bei Krebspatienten verdächtig niedrig

Für eine hohe Dunkelziffer von Kardiotoxizität spricht die Tatsache, dass in fast 40% der insgesamt 189 analysierten Studien überhaupt nicht über kardiovaskuläre Ereignisse berichtet wurde.

Und in den Studien, in denen solche Ereignisse dokumentiert wurden, war die altersbereinigte Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse deutlich niedriger als in der MESA-Studie, eine Langzeitbeobachtungsstudie mit etwa 6.000 zu Beginn herzgesunden Personen (542 Fälle vs. 1.408 Fälle pro 100.000 Personenjahren).

Sprich, würde man diesen Daten glauben, wäre das kardiovaskuläre Risiko für einen gesunden Menschen mehr als doppelt so hoch als für einen gleichaltrigen Patienten mit einer Tumorerkrankung.

Die US-Wissenschaftler berücksichtigen dabei jene Phase II- und III-Studien, die zwischen 1998 und 2018 eine FDA-Neuzulassung des getesteten Krebsmedikamentes nach sich gezogen hatten; insgesamt waren 97.365 Patienten beteiligt. Primärer Endpunkt war das Auftreten eines schweren kardiovaskulären Ereignisses (MACE), definiert als Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Notwendigkeit einer koronaren Revaskularisation, Vorhofflimmern oder kardiovaskulärer Tod.

In der Realität deutlich mehr Herzschäden

Exemplarisch führen Bonsu und Kollegen zwei Medikamente an, bei denen die in klinischen Studien dokumentierten Ereignisraten mit der Realität überhaupt nicht übereinstimmten:

  • So betrug die Herzinsuffizienz-Rate in klinischen Studien mit Trastuzumab teilweise nur 2,5%, sogar in Kombination mit Anthracyclinen. In der Praxis hat sich herausgestellt, dass bis zu 20,1% der mit dem Brustkrebs-Medikament behandelten Patientinnen eine Herzinsuffizienz entwickeln.  
  • Auch die in den anfänglichen Studien unter Checkpoint-Inhibitoren dokumentierten Raten an Myokarditis und kardiovaskulären Erkrankungen waren mit ˂0,05% sehr niedrig. Die exakte Inzidenz sei zwar nicht bekannt, doch diese Komplikationen scheinen mit einer Häufigkeit von fast 2% (je nach Population) in der Realität häufiger vorzukommen.  

Zwar wäre nach 2006 ein gewisser Zuwachs an Berichten über kardiovaskuläre Ereignisse zu verzeichnen, so Bonsu und Kollegen. Allerdings hätten auch viele der kürzlich publizierten Studien mit potenziell kardiotoxischen Krebsmedikamenten keine Anhaltspunkte für ein kardiovaskuläres Risiko geliefert.

Dass solche Zahlen nicht der Realität entsprechen können, der Meinung sind auch die beiden Onkologen Dr. Nanette Bisphoric und Dr. Marc Lippmann. „Diese Erkenntnisse kommen gerade rechtzeitig, da in letzter Zeit eine Welle neuer Krebsmedikamente mit neuartigen Wirkmechanismen in die klinische Forschung oder bereits in die klinische Anwendung vorgedrungen ist“, heben sie die Bedeutung der aktuellen Ergebnisse in einem Editorial hervor. Als prominentes Beispiel nennen die Onkologen die Proteinkinase-Inhibitoren, die das Überleben von Kardiomyozyten beeinflussen und deshalb für Patienten mit einer Myokardischämie Konsequenzen haben könnten.

Was steckt hinter dieser Diskrepanz?

Neben der mangelhaften Dokumentation könnten die verdächtig niedrigen kardiovaskulären Ereignisraten in onkologischen Zulassungsstudien nach Ansicht der Kommentatoren auch an dem Umstand liegen, dass herzkranke Patienten in solchen Studien häufig ausgeschlossen werden. Diese Selektion verhelfe der Pharmaindustrie zu schnelleren, besseren und sauberen Ergebnissen, erörtern sie die Hintergründe dieser Praxis. Auch wenn sie verstünden, dass neue Substanzen mit einem ungewissen Toxizitätsspektrum in den initialen Studien nicht an Patienten mit hohem Risiko oder schlechter Verfassung getestet werden können.

Die „wahre“ Kardiotoxizität herausfinden

Eine Lösung für das Dilemma könnten der Zulassung folgende randomisierte Studien sein, in denen die MACE-Raten von Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren verglichen werden. Die Kommentatoren bezweifeln allerdings, dass solche Studien von der Industrie gesponsert werden. Als „nächst beste“ Option schlagen sie die Einrichtung offizieller Register vor. Dabei sollte ihrer Ansicht nach auch ein Augenmerk auf die subklinische Toxizität der Substanzen gelegt werden, z.B. über die Erfassung echokardiografischer Parameter.  

Literatur

Bonsu JM et al. Reporting of cardiovascular events in clinical trials supporting FDA approval of contemporary cancer therapies. J Am Coll Cardiol. 2020;75:620–8.

Bishopric NH, Lippman ME. Adverse cardiovascular events in cancer trials: missing in action? J Am Coll Cardiol. 2020;75:629–31.

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Bildnachweise
Digitaler ACC-Kongress 2020/© Sergey Nivens / stock.adobe.com
Coronavirus/© Naeblys / Getty images / iStock
International Stroke Conference 2020, Los Angeles/© Beboy / Fotolia
Transthorakale Echokardiografie/© Monique Tröbs (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg)
CT-Befund (mit Kontrastmittelgabe)/© S. Achenbach, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (2)
Live-Case AGIK/© DGK 2019
DGK Herztage 2018 - Interview Prof. Dr. Boris Schmidt
Vortrag Prof. Dr. Thomas Deneke - Jahrestagung DGK 2018/© DGK 2018