Nachrichten 13.11.2016

Herzschutz bei PAVK: Kein Sieg für Ticagrelor

Der Thrombozytenhemmer Ticagrelor ist in einer großen Vergleichsstudie angetreten, in puncto Herz- und Gefäßschutz bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) seine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel zu beweisen. Mehr als eine äquivalente Wirksamkeit kam aber nicht zum Vorschein.

EUCLID (Examining Use of Ticagrelor in PAD) ist die größte klinische Interventionsstudie zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos speziell bei Patienten mit symptomatischer PAVK. Nach ihren aktuell von Studienleiter Dr. Manesh Patel vom Duke University Medical Center in Durham beim Kongress der American Heart Association (AHA) in New Orleans vorgestellten Ergebnissen hat Ticagrelor bei dieser Patientengruppe – anders als bei Koronarpatienten - keine stärkere präventive Wirkung auf die Inzidenz von ischämischen Ereignissen als eine Behandlung mit Clopidogrel. Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen waren unter Ticagrelor häufiger als unter der Vergleichstherapie.

Atherosklerose – eine systemische Gefäßerkrankung

Atherosklerose bleibt als systemische Gefäßschädigung in der Regel nicht auf nur eine arterielle Strombahn beschränkt. Patienten mit PAVK unterliegen deshalb auch einem erhöhten Risiko für koronare und/oder zerebrovaskuläre Komplikationen.

Eine antithrombotische Therapie mit Thrombozytenhemmern zum erweiterten Schutz vor ischämischen Komplikationen nicht nur in den unteren Extremitäten wird insofern auch bei Patienten mit PAVK als sinnvoll erachtet und allgemein empfohlen. Allerdings ist die wissenschaftliche Evidenz für eine solche Therapie noch limitiert. Studiendaten gibt es nur für Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel.

Daten bisher nur für ASS und Clopidogrel

Eine Metaanalyse bescheinigte ASS eine moderate Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei PAVK-Patienten. Clopidogrel wiederum scheint Vorteile gegenüber ASS zu besitzen: In der CAPRIE-Studie, in der dieser Thrombozytenhemmer schon vor geraumer Zeit mit ASS bei Patienten mit koronarer, zerebrovaskulärer oder peripherer Gefäßerkrankung verglichen worden war, manifestierte sich die stärkere präventive Wirksamkeit von Clopidogrel auf kardiovaskuläre Ereignisse vor allem in der Subgruppe der Studienteilnehmer mit PAVK.

EUCLID soll Datenlage verbessern.

Vor diesem Hintergrund sollte mit der randomisierten doppelblinden Studie EUCLID die wissenschaftliche Datenlage wesentlich verbessert werden. In diese Studie sind 13.885 Patienten mit symptomatischer PAVK - darunter auch 623 Patienten an deutschen Zentren - aufgenommen worden.

Von den Teilnehmern erfüllten 43% aufgrund eines erniedrigten Knöchel-Arm-Indexes (ABI niedriger als 0,80) und 57% aufgrund vorausgegangener Revaskularisationen die Einschlusskriterien. Rund drei Viertel aller Patienten litten unter Claudicatio-Beschwerden, bei 4,6% bestand bereits eine kritische Extremitätenischämie.

Die Studienteilnehmer sind per Randomiserung zwei Gruppen zugeteilt und entweder mit Ticagrelor (90 mg zweimal täglich) oder Clopidogrel (75 mg einmal täglich) behandelt worden. Die mediane Follow-up-Dauer betrug 30 Monate.

Ausgehend von der PLATO-Studie, in der Ticagrelor bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (STEMI oder NSTEMI) eine überlegene Wirkung im Vergleich zu Clopidogrel offenbart hatte, schien die Erwartung legitim zu sein, dass sich diese Überlegenheit auch bei Patienten mit PAVK belegen lassen würde. Dazu kam es jedoch nicht.

Kein signifikanter Unterschied

Am Ende konnte kein nennenswerter Unterschied zwischen beiden Plättchenhemmern in ihrer Wirkung auf den primären Endpunkt nachgewiesen werden. Dieser Endpunkt war, wie schon in der PLATO-Studie, als Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall definiert; die entsprechenden Ereignisraten waren mit 10,8% (Ticagrelor) und 10,6% (Clopidogrel) nicht signifikant unterschiedlich. Beim Einzelendpunkt ischämischer Schlaganfall fiel das Ergebnis allerdings signifikant zugunsten von Ticagrelor aus (1,9% vs. 2,4%).

Die Inzidenzraten für akute Extremitätenischämien waren in beiden Behandlungsgruppen mit jeweils 1,7% identisch. Auch mit Blick auf die Rate schwerwiegender Blutungskomplikationen (jeweils 1,6%) bestand Gleichheit zwischen beiden Thrombozytenhemmern.
Allerdings war im Ticagrelor-Arm eine höhere Rate an vorzeitigen Therapieabbrüchen zu verzeichnen (30,1% versus 25,9%). Dieser Unterschied ist primär dem häufigeren Auftreten von Dyspnoen und von leichten Blutungen unter Ticagrelor geschuldet.

Warum diesmal keine Überlegenheit?

Warum hat sich die bei akutem Koronarsyndrom belegte Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel bei PAVK nicht nachweisen lassen? Ein Grund könnten Unterschiede in der Pathophysiologie sein. Das akute Koronarsyndrom ist im Unterschied zur PAVK durch instabile Koronarläsionen in Verbindung mit einer deutlich gesteigerten Plättchenaggregabilität gekennzeichnet. Deshalb könnte hier die stärkere plättchenhemmende Wirkung von Ticagrelor klinisch stärker zum Tragen kommen.

Clopidogrel ist bekanntlich ein Prodrug. Erst nach Resorption entsteht durch Oxidation und anschließende Hydrolyse der pharmakologisch aktive Metabolit. Bei vielen Menschen ist die Metabolisierung und damit die Wirksamkeit von Clopidogrel genetisch bedingt eingeschränkt („poor metabolizer“). Als „poor metabolizer“ identifizierte Patienten waren von der EUCLID-Studie – anders als bei früheren Studien – ausgeschlossen. Dadurch könnte die Wirksamkeit von Clopidogrel der von Ticagrelor angeglichen worden sein.
 

Literatur

Quelle: Präsentation in der Sitzung “Late-Breaking Clinical Trials 01 – Big Trials for Big Questions” am 13. November beim Kongress der American Heart Association (AHA) 2016, 12. bis 16. November , New Orleans
Hiatt W.R., Patel M.R. Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease, N Engl j Med 2016, online 13. November 2016

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