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06.10.2016 | Nachrichten

Kardiovaskuläre Prävention

LDL-Cholesterin-Senkung – das „Wie“ entscheidet

Autor:
Veronika Schlimpert

Lipidsenker, die eine LDL-C-Senkung über die Leber bewirken, scheinen einer aktuellen Metanalyse zufolge in der kardiovaskulären Prävention am besten zu wirken – und das gilt nicht nur für Statine.

Die Art und Weise, wie die LDL-Cholesterin-Konzentration im Serum gesenkt wird, ist offensichtlich entscheidend für das Ausmaß der dadurch erzielten Risikoreduktion, wie eine aktuelle Metaanalyse nun offenbart. Demnach erzielten solche Lipidsenker, die das LDL-Cholesterin (LDL-C) über die Leber beseitigen, eine ähnliche Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, während Substanzen mit einem anderen LDL-C-senkenden Mechanismus mit einer deutlich geringeren Risikosenkung einhergingen. 

Für diese Analyse haben Wissenschaftler um Michael Silvermann von der Havard Medical School in Boston 49 randomisierte klinische Studien einschließlich neun verschiedener cholesterinsenkender Interventionen und insgesamt 300.000 Patienten ausgewertet.
Über alle Studien hinweg korrelierte die absolut erreichte LDL-C-Konzentration mit der Fünfjahres-Rate schwerer kardialer Ereignisse (um 1,5% bzw. 4,6% niedrigere Rate pro 1 mmol/L LDL-C-Senkung in der Primär- bzw. Sekundärprävention). 

LDL-Senkung über die Leber wirkt am besten

Jede Senkung des LDL-C um 1 mmol/L (entspricht 38,7 mg/dL), die mit Statinen erreicht wurde, war mit einer 23%igen Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse einschließlich Herzinfarkte und Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen assoziiert. Statine erreichen bekanntlich über die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase eine vermehrte Expression von LDL-C-Rezeptoren auf der Zelloberfläche von Hepatozyten und senken dadurch das LDL-Cholesterin im Serum. 

Eine vergleichbare Wirkung mit einer relativen Risikoreduktion von 25% pro 1-mmol LDL-C-Senkung wurde mit einer Diät, ilealem Bypass, Gallensäure bindenden Ionenaustauscher und Ezetimib erzielt – also ebenfalls Interventionen, die in der Leber eine Vermehrung von LDL-C-Rezeptoren auf der Zelloberfläche bewirken.

Geringere Wirksamkeit bei anderen Lipidsenkern 

Im Gegensatz dazu war die durch Nicotinsäure, Fibrate oder CETP-Hemmer erreichte Risikosenkung deutlich geringer; diese Lipidsenker reduzieren den Cholesterinspiegel primär nicht über die Leber. Mit jedem 1 mmol/L LDL-C, das durch die Therapie mit Nicotinsäure gesenkt worden war, reduzierte sich das Risiko um 6%. Basierend auf der erzielten LDL-C-Senkung hätte die relative Risikoreduktion einer Schätzung zufolge eigentlich höher ausfallen müssen (geschätztes relatives Risiko, RR: 0,91). Die Behandlung mit Fibraten führte zu einer 12%igen relativen Reduktion, was die Erwartung damit übertraf (geschätztes RR: 0,94). 

Kein klinischer Nutzen durch CETP-Hemmer 

Für Inhibitoren des Cholesterinester-Transferproteins (CETP) konnte in dieser Metaanalyse kein signifikanter Effekt auf die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt werden (RR: 1,01). Basierend auf der erzielten LDL-C-Senkung wäre eigentlich eine Risikosenkung von 10% zu erwarten gewesen. Vertreter dieser Substanzklasse wie Torcetrapib, Dalcetrapib und Evacetrapib, deren Wirkprinzip auf einer Erhöhung der HDL-Partikel beruht, haben auch in allen bisherigen klinischen Endpunktstudien enttäuscht. 

Mechanismus ist entscheidend

Dieses neutrale Ergebnis macht nach Ansicht der Studienautoren deutlich, dass sich eine LDL-Senkung durch Substanzen, die primär nicht über eine Erhöhung der LDL-C-Rezeptoren auf Hepatozyten wirken, nicht unbedingt in einen klinischen Nutzen übersetzt. Dies könnte an der Art und Weise liegen, wie das LDL gesenkt werde, erläutern sie, oder aber die positiven Effekte werden durch andere unerwünschte Wirkungen dieser Substanzen wieder zu Nichte gemacht. So wurden unter der Therapie mit Nicotinsäure/Laropiprant vermehrt Fälle von neu aufgetretenem Diabetes, Infektionen und Blutungen beobachtet. 

Lipidsenker mit ähnlichen Effekten wie Statine 

Andererseits verdeutlichen diese Daten, dass Substanzen, die ähnlich wie Statine eine LDL-C-Senkung über die Leber erzielen, eine zusätzliche lipidsenkende Therapieoption darstellen könnten, und hier möglicherweise ähnliche Effekte erzielen. Diese Überlegung werde durch Beobachtungen aus Genanalysen unterstützt, nach denen Genvarianten, die mit einer erhöhten LDL-C-Rezeptorzahl einhergehen, mit einem geringeren KHK-Risiko assoziiert sind, beispielsweise die loss-of-funktion-Variante des Cholesterol-Transporters „Niemann-Pick C1-like protein 1“, dem Angriffspunkt von Ezetimib. 

Statine sind First-Line-Therapie 

Nach den erst kürzlich aktualisierten ESC-Leitlinien zur Therapie der Dyslipidämie (https://www.kardiologie.org/leitlinien/neue-esc-leitlinien-zum-management-bei-dyslipidaemie/10716444) sollte bei Patienten mit erhöhten LDL-C zunächst eine Therapie mit einem Statin begonnen werden. Erst wenn mit der höchsten noch verträglichen Statindosis das LDL-Ziel nicht erreicht wird, ist eine Kombination mit dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib zu erwägen.

Auch PCSK9-Hemmer wirken über LDL-Rezeptoren 

Wenn auch diese Kombinationstherapie das LDL-C nicht ausreichend senken kann, können PCSK-9-Hemmer in Betracht gezogen werden, die erstmals in den Leitlinien Eingang gefunden haben. Über ein vermehrtes Recycling führt diese neue Substanzklasse ebenfalls zu einer Erhöhung von LDL-C-Rezeptoren auf den Leberzellen. Da die entsprechenden Endpunktstudien aber noch nicht abgeschlossen sind, wurden PCSK-9-Hemmer in dieser Metaanalyse separat untersucht. In den zwei Studien ließ sich das Risiko für schwere kardialer Ereignisse mit den monoklonalen Antikörpern relativ um 51% senken. Ob sich das Ausmaß dieser Risikoreduktion in den großen Endpunktstudien bestätigen wird, bleibt abzuwarten.  

Literatur