Nachrichten 29.11.2021

Totgesagte leben länger: Uni-Forscher entwickeln „ihren“ Lipidsenker

Dass renommierte akademische Forscher, die an das Potenzial eines Lipidsenkers glauben, den die Pharmaindustrie längst abgeschrieben hat, dessen klinische Entwicklung selbst in die Hand nehmen, kommt auch nicht alle Tag vor. Im Fall des Wirkstoffs Obicetrapib ist es passiert.

Unter den Hunderten von Präsentationen beim diesjährigen Kongress der American Heart Association (AHA 2021) ist die Vorstellung der ROSE-Studie kaum besonders aufgefallen. Dennoch ist diese kleine Phase-II-Studie einer genaueren Betrachtung wert.

In der von Dr. Stephen Nicholls, Monash University in Clayton, Australien, beim AHA-Kongress präsentierten ROSE-Studie, an der 120 Patienten mit Statin-Vorbehandlung beteiligt waren, konnte gezeigt werden, dass eine orale Therapie mit dem Wirkstoff Obicetrapib die LDL-Cholesterinspiegel im Vergleich zu Placebo additiv um bis zu 50% verringerte. Die LDL-senkende Wirkpotenz von Obicetrapib ist damit mit der von an PCSK9 ansetzenden Lipidsenkern wie Alirocumab, Evolocumab oder auch Inclisiran vergleichbar. Anders als diese subkutan zu injizierenden PCSK9-hemmenden Wirkstoffe wird Obicetrapib oral appliziert.

Revival für einen abgeschriebenen CETP-Hemmer

Obicetrapib gehört zur Gruppe der CETP-Hemmer. Wie bitte…? wird da so mancher fragen, der die wechselvolle Geschichte dieser Wirkstoffklasse mitverfolgt hat. Schließlich war das Kapitel CETP-Hemmung in der Lipidforschung schon vor einiger Zeit für definitiv beendet erklärt worden.

In das Wirkprinzip der CETP-Hemmung waren zu Beginn hohe Erwartungen gesetzt worden. Grund waren kleinere Studien, die gezeigt hatten, dass sich durch Hemmung des Proteins CETP (Cholesterinester-Transferprotein) vor allem die Bildung des vermeintlich „guten“ HDL-Cholesterins als potenziellem Schutzfaktor gegen kardiovaskuläre Ereignisse in bis dato nicht gekanntem Maß steigern lässt.

Die klinische Entwicklung diverser CETP-Hemmer verlief aber leider anders als erhofft. Wegen Sicherheitsrisiken wurde 2006 die Entwicklung von Torcetrapib nach zunächst beeindruckenden Ergebnissen zur HDL-Erhöhung eingestellt. Eine große Studie hatte eine Mortalitätszunahme unter diesem CETP-Hemmer offenbart, augenscheinlich zurückzuführen auf „Off-target"-Effekte von Torcetrapib auf die Aldosteron-Aktivität, die zum Blutdruckanstieg geführt hatten.

Die nächste Enttäuschung bereitete Dalcetrapib. Im Mai 2012 wurde nach der Zwischenanalyse eine große Endpunktstudie mit Dalcetrapib wegen Wirkungslosigkeit vorzeitig beendet. Mit Evacetrapib floppte dann der dritte Vertreter der neuen Wirkstoffklasse: Im Oktober 2015 wurde das vorzeitige Ende der Phase-III-Studie ACCELERATE bekannt gegeben.

Auch REVEAL-Studie brachte trotz positiver Daten keine Wende

In REVEAL als mit Abstand größter CETP-Hemmer-Studie konnte sich zumindest Anacetrapib, das auch LDL-senkende Wirkeigenschaften besitzt, als klinisch wirksam profiliert. Große Begeisterung lösten ihre Ergebnisse allerdings nicht aus. Denn nicht zu übersehen war, dass der nach vierjähriger Behandlung erbrachte klinische Nutzen relativ bescheiden war. Wenig später informierte das US-Unternehmen Merck, das sich wohl wenig Marktchancen ausgerechnet hatte, dann auch darüber, dass eine FDA- Zulassung von Anacetrapib nicht weiterverfolgt und das klinische Studienprogramm gestoppt werde.

Nach der Enttäuschung über den Fehlschlag der medikamentösen HDL-Erhöhung als Therapieansatz sah auch das Unternehmen Amgen keine Perspektive mehr für die Weiterentwicklung seines CETP-Hemmers Obicetrapib. Die bekannten Lipidforscher Prof. John Kastelein vom Academic Medical Center in Amsterdam und Prof. Michael Davidson von der University of Chicago sahen im Gegensatz dazu noch Potenzial im Obicetrapib, und zwar wegen dessen relativ starker LDL-senkender Wirkung.

Akademische Forscher gründen eigenes Unternehmen

Gemeinsam mit dem Investmentspezialisten Forbion gründeten Kastelein und Davidson 2019 das Start-up-Unternehmen NewAmsterdam Pharma, das sich der klinischen Entwicklung von Obicetrapib annehmen sollte. Im April 2020 hatte man die Rechte an diesem CETP-Hemmer von Amgen erworben. Für dessen weitere klinische Erforschung wurde ein Risikokapital-Fond (Venture Capital) in Höhe von rund 160 Millionen Euro zur Verfügung gestellt.

Wie Nicholls bei der Präsentation der ROSE-Ergebnisse berichtete, habe Obicetrapib in früheren Studien als Monotherapie das LDL-Cholesterin um rund 45% gesenkt. Für die Hoffnung der Forscher, dass eine CETP-Hemmung doch von kardioprotektivem Nutzen sein könnte, nannte der Lipidexperte zwei Gründe.

Zum einen hätten genetische Studien gezeigt, dass Polymorphismen, die mit einer CETP-Abnahme einhergehen, auch das LDL-Cholesterin verringerten und dementsprechend mit einer Abnahme des kardiovaskulären Risikos assoziiert waren Zum anderen sei in der REVEAL-Studie das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bekanntlich relativ um 9% gesenkt worden; dieser Effekt entspreche genau der Wirkung, die aufgrund der absoluten LDL-Senkung um 11 mg/dl durch Anacetrapib zu erwarten war. Die erzielte HDL-Erhöhung sei dagegen für diese Wirkung ohne Bedeutung gewesen.

LDL-Cholesterin um bis zu 50% reduziert

Von den 120 Teilnehmern der ROSE-Studie hatten nach Zufallszuteilung jeweils 40 zusätzlich zu einer intensiven Statin-Therapie entweder Obicetrapib (5 mg oder 10 mg einmal täglich) oder Placebo erhalten. Ihr medianer LDL-C-Spiegel lag zu Beginn bei 90 mg/dl.

In Relation zum Ausgangswert führte Obicetrapib nach acht Wochen zu eine LDL-C-Reduktion um 42% (5-mg-Dosis) und 51% (10 mg-Dosis). In der Placebo-Gruppe war ein leichter LDL-C-Abfall um 7% zu verzeichnen. Erwartungsgemäß wurde eine starke HDL-Erhöhung unter Obicetrapib beobachtet, die in der mit 10 mg des CETP-Hemmers behandelten Subgruppe 165% betrug. Die Lp(a)-Spiegel wurden um 56% und die Triglyzerid-Spiegel leicht um 11% reduziert.  Die Verträglichkeit von Obicetrapib erwies sich als gut.

„Obicetrapib könnte eine wertvolle Ergänzung für Hochrisiko-Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen sein, die trotz hochintensiver Statin-Therapie ihre LDL-Zielwerte nicht erreichen,“ schlussfolgerte Nicholls aus den ROSE-Ergebnissen. Vor einer entsprechenden Nutzung des Lipidsenkers im Praxisalltag sei allerdings wichtig, Sicherheit und Wirksamkeit von Obicetrapib bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse in einer großen klinischen Endpunktstudie zu prüfen.

Literatur

Vorgestellt beim Kongress der American Heart Association (AHA 2021), 13. – 15. November 2021

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