Nachrichten 22.07.2022

Pharmakogenetisch gesteuerte Lipidtherapie mit CETP-Hemmer floppt

Es bestand die Hoffnung, dass sich zumindest ein gezielter, pharmakogenetisch gesteuerter Einsatz von CETP-Hemmern als klinisch wirksam erweist. Doch in einer aktuellen Studie war ein solcher Ansatz nicht von Erfolg gekrönt, wobei die COVID-Pandemie die Ergebnisse offenbar beeinflusst hat. 

Wie schon andere CETP-Hemmer zuvor hat bekanntlich auch Dalcetrapib in einer 2012 publizierten großen Studie (dal-OUTCOMES study) die Erwartungen an den klinischen Nutzen – in diesem Fall bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom – enttäuscht. Damit wäre die klinische Entwicklung auch dieses CETP-Hemmers normalerweise beendet gewesen. War sie aber nicht.

Grund dafür waren Ergebnisse einer pharmakogenomischen dal-OUTCOMES-Substudie. Darin hatte ein Forschergruppe um Prof. Jean-Claude Tardif vom Montreal Heart Institute eine Interaktion zwischen der Wirkung von Dalcetrapib und einem Gen namens ADCY9 (Adenylylcyclase 9) festgestellt, und zwar in Zusammenhang mit einem spezifischen ADCY9-Polymorphismus (rs1967309). Bei Patienten mit dem AA-Genotyp in der rs1967309-Lokation des ADCY9 Gens war die Dalcetrapib-Therapie mit einer relativen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 39% im Vergleich zu Placebo assoziiert, bei Patienten mit dem GG-Genotyp dagegen mit einer relativen Zunahme um 27%.

Hoffnung auf bessere Ergebnisse der individualisierten Therapie

Damit könnte, so die aufkeimende Hoffnung, eine gezielte, individualisierte Behandlung mit Dalcetrapib bei davon mit hoher Wahrscheinlichkeit profitierenden Patientinnen und Patienten realisierbar werden. Den Beweis, dass eine auf Gentypisierung gründende kardiovaskuläre „Präzisionsmedizin“ im Fall von Dalcetrapib tatsächlich erfolgreich ist, sollte die randomisierte dal-GenE-Studie erbringen. Doch leider wird mit den jetzt publizierten Ergebnissen auch diese Hoffnung enttäuscht.

Von insgesamt 45.005 gescreenten Personen waren weltweit an 639 Zentren 6.147 Patientinnen und Patienten, bei denen in jüngster Vergangenheit (im Mittel 54 Tage zuvor) ein akutes Koronarsyndrom aufgetreten war, in die dal-GenE-Studie aufgenommen worden. Die Studienteilnehmer, die alle den AA-Genotyp im ADCY9 Gen aufwiesen, wurden dann einer Behandlung mit Dalcetrapib (600 mg/Tag) oder Placebo additiv zur Standardtherapie zugeteilt.  

Kein signifikanter Unterschied beim primären Endpunkt

Primärer Studienendpunkt war das Auftreten der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und nicht-tödlicher Herzstillstand. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug knapp 40 Monate. In dieser Zeit waren in der Dalcetrapib-Gruppe 292 (9,5%) und in der Placebo-Gruppe 327 (10,6%) entsprechende Ereignisse zu verzeichnen. Der Unterschied erwies sich als nicht signifikant (Hazard Ratio, HR: 0,88; 95%-KI: 0,75–1,03; p=0,12).

Bei Betrachtung der einzelnen Komponenten des primären Endpunktes zeigten sich eine Abnahme von Myokardinfarkten (HR: 0.79; 95% KI: 0,65–0,96) und von Schlaganfällen (HR: 0,92; 95% KI: 0,64–1,33) und eine numerische Zunahme von kardiovaskulär bedingten Todesfällen (HR: 1,21; 95% KI: 0,91–1,60) sowie von nicht-tödlichen Herzstillständen (HR: 2,33; 95% KI: 0,60–9,02) unter Dalcetrapib.

Hatte COVID-19-Pandemie Einfluss auf die Studienergebnisse?

Allerdings könnte die COVID-19-Pandemie in der späteren Studienphase (in den letzten 17 Monaten des Follow-up) Einfluss auf die klinischen Endpunkte der dal-GenE-Studie genommen haben. Jedenfalls war in dieser Phase eine auffällige Abnahme der von den Zentren berichteten nicht-tödlichen Ereignisse einschließlich Herzinfarkte und ein Anstieg der Mortalität beobachtet worden. Eine auf die Zeit vor der COVID-19-Pandemie (vor dem 23. Januar 2020) beschränkte Endpunkt-Analyse ergab eine nominell signifikante Risikoreduktion um 18% für den primären Endpunkt durch Dalcetrapib.

„Eine neue Studie wäre notwendig“

Der Ausbruch dieser Pandemie während der Durchführung der Studie sei deren entscheidende Limitierung, so die Studienautoren. Sie gelangen zu dem ernüchternden Schluss, dass „eine neue Studie notwendig wäre, um die pharmakogenetische Hypothese zu testen, dass Dalcetrapib die Prognose von Patienten mit dem AA-Genotyp in der rs1967309-Lokation des ADCY9 Gens nach einem akuten Koronarsyndrom verbessert“. Dass es je zu einer solchen Studie kommen wird, ist allerdings schwer vorstellbar.

Literatur

Tardif JC. et al. Pharmacogenetics-guided dalcetrapib therapy after an acute coronary syndrome: the dal-GenE trial. Eur Heart J 2022, ehac374, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac374 

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