Für Patienten mit stark erhöhten Lp(a)-Werten gibt es bisher kein spezifisches Medikament. Das könnte sich in naher Zukunft ändern: Eine Antisense-Therapie hat in einer Phase II-Studie überzeugt – und geht nun in die nächste Phase.   

Als extrem hoch wird das kardiovaskuläre Lebenszeitrisiko für Patienten mit stark erhöhtem Lipoprotein(a) – kurz Lp(a) – eingestuft. Das Ausmaß soll ähnlich sein wie bei einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie.

ESC-Leitlinie empfiehlt Lp(a)-Messung mind. einmal im Leben...

Die Bedeutung des kardiovaskulären Risikofaktors wird auch an einer Neuerung der 2019 aktualisierten ESC/EAS-Leitlinie zum Management von Dyslipidämien deutlich:  Darin wird jetzt empfohlen, bei jedem erwachsenen Menschen zumindest einmal im Leben den Lp(a)-Spiegel zu messen, um Patienten mit sehr hohen erblich bedingten Werten (>180 mg/dl, normal ist ˂ 30 mg/dl) zu identifizieren (Klasse IIa-Empfehlung).

…doch wie behandelt man Patienten mit hohen Werten?

Aktuell stellt sich für Ärzte allerdings die Frage nach der praktischen Konsequenz dieser Empfehlung: Ein spezifisches Lp(a)-senkendes Medikament gibt es bisher nämlich nicht. Andere lipidsenkende Substanzen haben – wenn überhaupt – nur einen moderaten Effekt auf die Lp(a)-Konzentration. Eine gewisse Wirkung verspricht der Einsatz von PCSK9-Inhibitoren, die das Lp(a) in Studien um 30% bis 40% reduziert haben.

Jedoch scheint Studien zufolge eine deutlich stärkere absolute Reduktion der Lp(a)-Spiegel vonnöten zu sein, um das kardiovaskuläre Risiko in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß zu senken. Derzeit bleibt für Patienten mit massiv erhöhten Lp(a)-Werten deshalb meist nur die Lipoprotein-Apherese.  

Neues Medikament senkt Lp(a) um bis zu 80%

Eine neue Antisense-Therapie (AKCEA-APO(a)-L_Rx) könnte diese Therapielücke schließen. Die erste Hürde in die klinische Anwendung hat das gegen Apoprotein (a) gerichtete Antisense Oligonukleotid mit Bravour gemeistert.

Die Ergebnisse der aktuell im „New England Journal of Medicine“ publizierten randomisierten, doppelblinden Studie hat der Erstautor Prof. Sotirios Tsimikas aus Kalifornien bereits beim AHA-Kongress 2018 vorgestellt (mehr zum Wirkmechanismus von AKCEA-APO(a)-L_Rx lesen Sie in diesem Beitrag). Studiensponsor ist das Pharmaunternehmen Akcea Therapeutics, welches den Wirkstoff entwickelt hat.

Die 286 Studienteilnehmer, die Lp(a)-Werte von mindestens 60 mg/dl (150 nmol/L) sowie eine kardiovaskuläre Erkrankung (KHK, Herzinfarkt, PAVK oder Schlaganfall/TIA) aufwiesen, wurden 6 unterschiedlichen Behandlungsregimen zugeteilt. Nach 6-monatiger Exposition zeigte sich folgende dosisabhängige Wirkung des Medikaments:

• In der Placebo-Gruppe gingen die Lp(a)-Spiegel im Mittel um 6% zurück, 
• die 20 mg-Dosis jede 4 Wochen senkte das Lp(a) im Mittel um 35% (p=0,003), 
• die 40 mg-Dosis jede 4 Wochen um 56% (p˂0,001), 
• die 20 mg-Dosis jede 2 Wochen um 58% (p˂0,001), 
• die 60 mg-Dosis jede 4 Wochen um 72% (p˂0,001) und
• die 20 mg-Dosis jede Woche um 80% (p˂0,001).

Nahezu alle Patienten (98%) erreichten unter der wirksamsten Dosis (20 mg jede Woche) einen Lp(a)-Wert unter 50 mg/dl (125 nmol/l), also den Zielwert, der von den europäischen und US-amerikanischen Leitlinien nahegelegt wird. Absolut gesehen reduzierten sich die Werte im Schnitt unter dieser Dosis um 75,1 mg/dl.  

Nebenwirkungsrate ähnlich wie bei Placebo

Insgesamt 90% der mit AKCEA-APO(a)-L_Rx behandelten Patienten klagten über unerwünschte Effekte. Relativiert wird diese vermeintlich hohe Zahl allerdings durch die fast ebenso hohe Nebenwirkungsrate von 83% in der Placebo-Gruppe. Zumeist kam es zu milden bis mittelgradigen Nebenwirkungen; am häufigsten waren Reaktionen an der Injektionsstelle (bei 27% der mit AKCEA-APO(a)-L_Rx behandelten Patienten vs. 6% mit Placebo). Zu den häufigsten Gründen für einen Therapieabbruch gehörten Myalgien, Arthralgien oder generelles Unwohlsein nach der Injektion (bei 5% vs. 4% mit Placebo).

Große Endpunkt-Studie startet im Januar

Mit diesen Phase II-Ergebnissen wurde der Grundstein für eine Phase III-Studie gelegt. Eine entsprechende Studie steht bereits in den Startlöchern: Lp(a)HORIZON. Studiensponsor ist das Pharmaunternehmen Novartis, das im letzten Jahr die Lizenz für AKCEA-APO(a)-L_Rx von Akcea Therapeutics erworben hat.

Ziel dieser Endpunkt-Studie ist es, die Wirksamkeit einer monatlich applizierten 80 mg-Dosis des spezifischen Lp(a)-Senkers (jetzt unter dem Prüfnamen TQJ230) auf das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) zu beweisen. 7.680 Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung sowie erhöhten Lp(a)-Werten (≥ 70 mg/dl und ≥ 90 mg/dl) sollen eingeschlossen werden, geplanter Studienstart ist der 15. Januar 2020.