Nachrichten 15.09.2022

Konsensus-Statement: Was Sie über Lipoprotein(a) wissen sollten

Ein Konsensus-Statement der Fachgesellschaft EAS informiert über den aktuellen Kenntnisstand zur Rolle von Lipoprotein (a) [Lp(a)] bei atherosklerotischen Gefäßerkrankungen sowie darüber, wann ein Lp(a)-Test sinnvoll ist und was im Fall erhöhter Lp(a)-Werte getan werden kann.

Als kardiovaskulärer Risikofaktor, der möglicherweise schon bald durch neue spezifische Therapien therapeutisch beeinflussbar sein könnte, ist Lp(a) in den letzten Jahren zunehmend in den Blickpunkt der wissenschaftlichen Forschung gerückt.

Seit einem 2010 von der European Atherosclerosis Society (EAS) veröffentlichten „Konsensus-Statement“ hat das Wissen zum Thema Lp(a) erheblich zugenommen. Eine Gruppe internationaler Experten um Prof. Florian Kronenberg von der Medizinischen Universität Innsbruck hat deshalb jetzt ein Update dieses EAS-Statements, das den gegenwärtigen Erkenntnisstand widerspiegeln soll, gemeinsam erarbeitet und im „European Heart Journal“ publiziert. Wir haben im Folgenden die wichtigsten Punkte und Empfehlungen für Sie zusammengefasst.

Was determiniert den Lp(a)-Serumspiegel?

Lp(a) ist ein Lipoprotein, das mit seinem apoB-Anteil dem Low-density Lipoprotein (LDL) strukturell ähnlich ist, aufgrund des zusätzlichen Vorhandenseins des Glykoproteins Apolipoprotein A [apo(a)] aber auch Besonderheiten aufweist.

Im Gegensatz zu anderen Lipoproteinen lassen sich Lp(a)-Blutspiegel etwa durch Ernährung, vermehrte körperliche Aktivität und - zumindest bislang - auch durch Medikamente kaum selektiv senken. Die Lp(a)-Konzentration im Blut ist ganz überwiegend (zu > 90%) genetisch determiniert und wird hauptsächlich vom LPA-Genlocus gesteuert. Dementsprechend unterliegt die Lp(a)-Serumkonzentration im Laufe eines Lebens nur sehr geringen Fluktuationen, weshalb ein einmaliger Lp(a)-Test ausreichend ist (mehr dazu später).

Allerdings besteht eine ethnisch bedingte Variabilität der Lp(a)-Serumkonzentrationen. So weisen Menschen afrikanischer Abstammung im Mittel höhere Lp(a)-Spiegel auf als Menschen weißer Hautfarbe oder Personen chinesischer Abstammung.

Mit welchen Risiken gehen erhöhte Lp(a)-Werte einher?

Die derzeitige wissenschaftliche Evidenz spricht nach Auffassung der EAS-Expertengruppe in starkem Maß für eine „kausale Assoziation“ zwischen erhöhten Lp(a)-Serumkonzentrationen und kardiovaskulären Ereignissen in unterschiedlichen ethnischen Gruppen. Diese Assoziation sei „kontinuierlich“, wobei sich Lp(a) selbst bei Vorliegen niedriger LDL-Werte als Risikofaktor erwiesen habe. Ein bestimmter Schwellenwert, ab dem eine signifikante Risikozunahme auszumachen war, existiert somit nicht.

Inzwischen konnte gezeigt werden, dass nicht nur das Risiko für atherosklerotisch bedingte kardiovaskuläre Erkrankungen, sondern auch das Risiko für die Entwicklung und Progression von kalzifizierenden Aortenklappenstenosen in Beziehung zur Lp(a-Konzentration im Blut steht.

Dass Lp(a) ein kausaler Risikofaktor für entsprechende Erkrankungen ist, wird nach Ansicht der Autorinnen und Autoren des Konsensus-Statements derzeit vor allem durch Ergebnisse genetischer, nach dem Prinzip der „Mendelschen Randomisierung“ durchgeführter Studien gestützt. Definitive Belege für Kausalität aus randomisierten Studien, in denen eine selektive Lp(a)-Senkung eine deutliche Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zur Folge hatte, stehen dagegen noch aus.

Im Hinblick auf das Risiko für die Entstehung venöser Thromboembolien sei Lp(a) ohne Bedeutung, konstatiert die EAS-Autorengruppe. Die Ergebnisse Mendelscher-Randomisierungs-Studien sprächen in diesem Fall gegen einen kausalen Zusammenhang. Es gebe auch Hinweise darauf, dass sehr niedrige Lp(a)-Werte mit einem erhöhten Risiko für Diabeteserkrankungen assoziiert sein könnten.

Bei wem sollte eine Lp(a)-Messung vorgenommen werden?

Angesichts der inzwischen vorliegenden epidemiologischen und genetischen Evidenz empfehlen die EAS-Autorinnen und -Autoren, bei jedem Menschen einmal im Leben die Lp(a)-Serumkonzentration zu bestimmen – bevorzugt bei der ersten Erstellung eines Lipidprofils.

Diese Empfehlung steht im Einklang mit den 2019 veröffentlichten Leitlinien für das Management von Dyslipidämien der European Society of Cardiology (ESC) und der EAS, in denen ebenfalls bei jedem Menschen zur einmaligen Testung auf eine Lp(a)-Hyperlipoproteinämie geraten wird. Die gleiche Empfehlung findet sich nun auch in einem gerade veröffentlichten „Scientific Statement“ der US-Fachgesellschaft National Lipid Association (NLA) zum Thema Lp(a).

Einig ist man sich darin, dass solche Messungen nicht primär dazu dienen, potenzielle Kandidaten für eine Lp(a)-senkende Therapie zu selektieren. Schließlich sind die Möglichkeiten einer solchen Therapie derzeit äußert limitiert. Durch Testung auf Lp(a)-Hyperlipoproteinämie sollen vielmehr Personen mit einem hohen kardiovaskulären Risiko früher erkannt werden. Praktische Konsequenz aus der Messung hoher Lp(a)-Werte sollte dann eine frühzeitige leitliniengemäße Verbesserung möglichst aller vorhandenen kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hyperlipidämie, Hypertonie, Bewegungsmangel und Diabetes zur Senkung des individuellen Gesamtrisikos sein und nicht die Lp(a)-Senkung per se.

Wann kommt eine Lp(a)-senkende Behandlung in Betracht?

Einige derzeit verfügbare Lipidsenker wie die PCSK9-Hemmer senken zwar auch die Lp(a)-Konzentration im Blut, allerdings in einem Maß, dass für eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse längst nicht ausreichend ist. Eine Option zur Senkung von Lp(a) ist die Lipoprotein-Apherese, die zumindest kurzfristig eine substanziellere Spiegelsenkung ermöglicht. Allerdings steigen die Lp(a)-Werte nach der Behandlung rasch wieder an.

Die EAS-Autorengruppe empfiehlt die Lipoprotein-Apherese gleichwohl bei ausgewählten Patienten, die sehr hohe Lp(a)-Werte und eine progrediente atherosklerotische Gefäßerkrankung trotz optimaler Behandlung anderer Risikofaktoren aufweisen. Zumindest Daten aus unkontrollierten Studien sprächen für einen möglichen Nutzen.

Neue Therapien am Horizont

Derzeit werden große Hoffnungen in zwei klinisch erforschte nukleinsäurebasierte Therapieansätze zur Lp(a)-Senkung gesetzt. Sie zielen darauf, messenger RNA (mRNA) für die Translation von apo(a) zu binden und so die Exprimierung dieses in der Leber synthetisierten Glykoproteins zu verhindern. Hoffnungsträger sind dabei zum einen zur Klasse der small interfering RNA (siRNA) zählende Wirkstoffe, zum anderen sogenannte Antisense-Oligonukleotide (ASO).

Ergebnisse Mendelscher-Randomisierungs-Studie lassen vermuten, dass eine starke absolute Lp(a)-Senkung nötig sein könnte, um in einen Benefit auf klinischer Ebene zu transformieren. Wie groß die Senkung sein muss, ist derzeit unklar. Aufschluss darüber könnte eine derzeit laufende, große randomisierte Phase-III-Studie [Lp(a)-HORIZON] zur Wirksamkeit und Sicherheit des Antisense-Oligonukleotids Pelacarsen geben. An dieser Studie sollen knapp 7.700 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und erhöhten Lp(a)-Werten (> 70 mg/dl) bei zugleich optimaler LDL-C-senkender Therapie teilnehmen.

Geprüft wird, ob eine Lp(a)-Senkung mit Pelacarsen die Inzidenz des primären Studienendpunkts (kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Revaskularisation) in relevantem Maß reduziert. Im Fall eines positiven Ergebnisses wäre Lp(a)-HORIZON die erste randomisierte Studie, die den Beweis für eine Prognoseverbesserung durch spezifische Lp(a)-Senkung geliefert hätte und damit den kausalen Zusammenhang zwischen Lp(a) und kardiovaskulären Ereignissen erhärten würde. Die im Dezember 2019 gestartete Studie wird ihr geplantes Ende voraussichtlich Mitte 2025 erreicht haben.

Literatur

Florian Kronenberg et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac361

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