Nachrichten 20.07.2022

LDL-Cholesterin-Senkung: Zeit für einen Paradigmenwechsel?

Die ESC-Leitlinien empfehlen, Patienten mit erhöhten LDL-Cholesterinspiegel zunächst auf die maximal verträgliche Dosis eines Statins einzustellen. Doch eine andere Strategie verspricht dieselbe Effektivität, bei besserer Verträglichkeit, so das Ergebnis einer randomisierten Studie. Experten stellen einen Paradigmenwechsel in Aussicht.

Erst die Statindosis auf das Maximum steigern und, wenn das nicht hilft, mit einem weiteren Lipidsenker kombinieren – das ist die in der Praxis übliche und von den Leitlinien empfohlene Vorgehensweise zur Senkung erhöhter LDL-Cholesterinspiegel. Doch ist das auch die beste Herangehensweise? Die Ergebnisse einer aktuellen Studie aus Südkorea lassen daran zweifeln.

In der randomisierten, offenen, multizentrischen RACING-Studie hat sich eine moderat intensivierte Statintherapie in Kombination mit Ezetimib bei kardiovaskulär vorerkrankten Patienten mit Bezug auf die langfristige Prognose als genauso effektiv herausgestellt wie eine hochintensive Statin-Monotherapie. Die Kombitherapie war gegenüber der Monotherapie in dieser Hinsicht also „nicht unterlegen“. Daneben kamen gewisse Vorteile der Wirkstoffkombination zutage: Die Behandlung war verträglicher und mehr Patienten erreichten darunter ihre LDL-C-Zielwerte.

ESC-Leitlinien empfehlen zunächst eine Statin-Monotherapie

Derzeit wird der Einsatz einer Kombinationstherapie von den ESC-Leitlinien erst dann empfohlen, wenn eine maximal verträgliche Dosis eines Statins nicht ausreicht, um das LDL-C auf den gewünschten Zielwert zu senken. Sprich, die Statintherapie sollte zunächst maximal ausgereizt werden. Für Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko, dazu zählen Personen mit atherosklerotischen Erkrankungen, gilt inzwischen ein LDL-C-Zielwert von ˂ 55 mg/dl in Kombination mit einer mind. 50%igen Reduktion des Ausgangswertes. Für die aktuelle Studie wurde allerdings noch der vormals propagierte Zielwert von 70 mg/dl herangezogen, da die Patientenrekrutierung vor Veröffentlichung der 2019 aktualisierten ESC-Leitlinie begonnen hatte.

Insgesamt 3.780 Patientinnen und Patienten, die an einer atherosklerotischen Erkrankung litten, sollten im Rahmen der Studie auf den vorgegebenen Zielwert eingestellt werden. Dafür wurden die Teilnehmenden 1:1 randomisiert: entweder erhielten sie eine hochintensive Statin-Monotherapie (Rosuvastatin 20 mg) oder eine Kombinationstherapie aus einem moderat dosierten Statin (Rosuvastatin 10 mg) und Ezetimib (10 mg). Als primärer Endpunkt definiert waren die in den kommenden drei Jahren auftretende Ereignisse „kardiovaskulärer Tod“, „schwere kardiovaskuläre Komplikationen“ und „nicht tödliche Schlaganfälle“. Die Studie war auf „Nichtunterlegenheit“ bzgl. dieses Endpunktes ausgelegt.

Nichtunterlegenheit der Kombi-Therapie belegt

Und dieses Ziel wurde klar erreicht. 9,1% aus der Gruppe mit Kombi-Therapie erlitten in den kommenden drei Jahren ein Ereignis des primären Endpunktes, in der Gruppe mit hochintensiver Statin-Monotherapie waren 9,9% betroffen. Das ergibt einen absoluten Unterschied von –0,78% (präspezifizierte Grenze für Nichtunterlegenheit lag bei 2,0%). 

Den antizipierten LDL-C-Zielwert von ˂ 70 mg/dl erreichten nach 1, 2 und 3 Jahren entsprechend 73%, 75% und 72% der Patientinnen und Patienten, die mit der Kombi-Therapie behandelt wurden. In der Gruppe mit hochdosierter Statin-Monotherapie lag der Anteil bei 55%, 60% und 58% (p für alle ˂ 0,0001).

Entsprechend 4,8% (Kombitherapie) vs. 8,2% der Patienten (Monotherapie) hatten die Behandlung wegen Unverträglichkeiten abgebrochen oder die Dosis deshalb reduziert (p ˂ 0,0001).

Paradigmenwechsel in der Lipidtherapie?

Angesichts dieser Ergebnisse könnten sich die Studienautoren um Dr. Byeong-Keuk Kim einen Strategiewechsel in der Behandlung von Dyslipidämien vorstellen: In dem Sinne, dass eine Kombinationstherapie mit Ezetimib schon früher zum Einsatz kommt, und zwar anstatt der bisher propagierten Dosisverdopplung des Statins. Für sinnvoll halten die südkoreanischen Kardiologen ein solches Vorgehen zumindest für Patientinnen und Patienten, die ein hohes Risiko für Nebenwirkungen oder Statinintoleranz tragen. „Durch Einsatz von Ezetimib plus einem Statin können die LDL-Cholesterin-Zielwerte effektiv erreicht werden, ohne Notwendigkeit, die Statindosis zu steigern“, argumentieren sie.

Bluthochdruck-Behandlung als Vorbild

Auch die beiden US-Experten Dr. Layla Abushamat und Prof. Christie Ballantyne stellen sich angesichts der aktuellen Daten die Frage, ob die Zeit für einen Paradigmenwechsel in der Lipidtherapie gekommen ist: „hin zu einem Ansatz, in der eine Kombinationstherapie als initiale Behandlungsoption eingesetzt wird?“, stellen sie in einem Editorial zur Diskussion. Ihrer Ansicht nach könnte eine solche Strategie, die Zielwerterreichung im Praxisalltag verbessern. Häufig werden die empfohlenen LDL-C-Werte nämlich nicht erreicht, auch in Deutschland ist das so, wie aktuelle Ergebnisse des GULLIVE-R-Projekts verdeutlichen.

Als Blaupause betrachten die beiden US-Mediziner die durchlaufene Entwicklung im Hypertoniemanagement. Denn auch in der Behandlung des Bluthochdrucks hatte man früher zunächst auf eine Monotherapie gesetzt und erst dann ein zweites Präparat hinzugenommen, wenn das erste Medikament maximal ausdosiert war. Inzwischen empfehlen die ESC-Leitlinien zum Hypertoniemanagement den Einsatz einer dualen Wirkstoffkombination von Beginn an.

Das offene Design der RACING-Studie birgt allerdings einen gewissen Bias. Denn dadurch wussten die Patienten über ihre Behandlung Bescheid, sie könnten deshalb unter Einfluss eines Nocebo-Effektes gestanden haben. Dieser wiederum könnte zur höheren Abbruchrate in der Statin-Monotherapie-Gruppe beigetragen haben.

Literatur

Kim BK et al.  Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity
statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet 2022; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00916-3

Abushamat L,  Ballantyne C. Lowering LDL cholesterol in clinical practice: time for change?The Lancet 2022; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01352-6

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