Onlineartikel 13.10.2015

Lipidtherapie: Der nächste CETP-Hemmer verlässt die Bühne

Die CETP-Hemmung steht als innovatives Wirkprinzip in der Lipidtherapie unter keinem guten Stern. Mit Evacetrapib enttäuscht jetzt schon der dritte Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse die Erwartungen, die vor allem an eine starke HDL-Erhöhung geknüpft waren.

Wie das Unternehmen Eli Lilly in einer aktuellen Presseinformation mitteilt, ist die große Phase-III-Studie ACCELERATE mit dem CETP-Hemmer Evacetrapib vorzeitig gestoppt worden. Als Grund wird eine „ungenügende Wirksamkeit“ von Evacetrapib genannt, das sowohl eine HDL-erhöhende als auch eine moderate LDL-senkende Wirkung besitzt. Die klinische Entwicklung dieses Lipidmodulators mit dem Ziel der Prävention von atherosklerotisch bedingten Herz-Kreislauf-Erkrankungen werde eingestellt, informiert das Unternehmen.

Studie mit mehr als 12.000 Teilnehmern

Für die Studie ACCELERATE waren in 37 Ländern mehr als 12.000 Patienten mit hohem Koronarrisiko rekrutiert worden, darunter Patienten mit Diabetes, akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte oder Statin-resistenter Dyslipidämie.

Gezeigt werden sollte, dass sich durch CETP-Hemmung mit Evacetrapib die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse wie Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall weiter reduzieren lässt. Ein den Studienablauf überwachendes unabhängiges Experten-Komitee war jedoch zwischenzeitlich zu der Überzeugung gelangt, dass dieses Studienziel wohl kaum zu erreichen sein werde. Rund ein Jahr vor Ende der geplanten Laufzeit empfahl das Monitoring-Komitee deshalb den Abbruch der Studie.

Schon Torcetrapib und Dalcetrapib scheiterten

ACCELERATE ist schon der dritte Fehlschlag in der länger als ein Jahrzehnt währenden Forschungsgeschichte der CETP-Hemmer. Wegen Sicherheitsrisiken war 2006 die klinische Entwicklung von Torcetrapib nach anfänglich beeindruckenden Ergebnissen zur HDL-Erhöhung eingestellt worden. In einer großen Endpunktstudie war eine Zunahme der Mortalität unter diesem CETP-Hemmer beobachtet worden. Als Grund werden von der CETP-Hemmung unabhängige „Off-target“-Effekte von Torcetrapib auf die Aldosteron-Aktivität vermutet, die zu einer Blutdruckerhöhung führen können.

Die nächste Enttäuschung bereitete dann Dalcetrapib. Der als CETP-Modulator eingestufte Wirkstoff erhöht das HDL-Cholesterin nur moderat um etwa 30 Prozent, ohne das LDL-Cholesterin wesentlich zu verändern. Im Mai 2012 ist nach einer Zwischenanalyse eine große Endpunktstudie mit Dalcetrapib wegen Wirkungslosigkeit vorzeitig beendet worden.

Jetzt bleibt nur noch Anacetrapib

Jetzt ruhen die Hoffnungen allein auf Anacetrapib als letztem noch in einer laufenden großen Endpunktstudie (REVEAL) geprüften CETP-Hemmer. Dass Anacetrapib, das über eine extrem starke HDL-erhöhende Wirkung verfügt, bislang nicht für negative Schlagzeilen gesorgt hat, könnte damit zusammenhängen, dass die Substanz zugleich ein sehr potenter LDL-Cholesterinsenker ist.

CETP steht für Cholesterinester-Transferprotein. Dieses Protein bewerkstelligt die Übertragung von Cholesterinestern zwischen Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) und Apolipoprotein B (Apo B) enthaltenden Partikeln wie VLDL und LDL. Es entleert somit die HDL zugunsten einer Anreicherung pro-atherogener Lipoproteine mit Cholesterin, wodurch die Atherosklerose verstärkt werden könnte. Eine CETP-Hemmung erhöht umgekehrt die Cholesterinkonzentration in der potenziell antiatherogenen HDL-Fraktion und senkt sie in den pro-atherogenen Lipoprotein-Partikeln. 

Literatur

Pressemitteilung des Unternehmens Eli Lilly: „Lilly to discontinue development of evacetrapib for high-risk atherosclerotic cardiovascular disease”, vom 12. Oktober 2015