Skip to main content
main-content

03.04.2016 | Nachrichten | Onlineartikel

ACCELERATE-Stiudie

Lipidtherapie: Wichtige Lehren aus einer erstaunlichen Studie

Autor:
Peter Overbeck

Beeindruckende Lipideffekte, aber nicht der geringste Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse – die mit dem CETP-Hemmer Evacetrapib in einer großen Studie gemachten Erfahrungen sind gleichermaßen frustrierend wie erstaunlich. Dennoch lassen sich daraus wichtige Erkenntnisse gewinnen.

Dass die große Phase-III-Studie ACCELERATE mit dem CETP-Hemmer Evacetrapib nicht wie erhofft verlaufen ist, war schon seit Oktober 2015 bekannt. Damals hatte der Studiensponsor (Eli Lilly) den vorzeitige Abbruch bekanntgegeben. „Ungenügende Wirksamkeit“ von Evacetrapib, das gleichzeitig das HDL-Cholesterin deutlich erhöht und das LDL-Cholesterin senkt, wurde als Grund angegeben. Detaillierte Informationen zum Studienverlauf gab es zunächst nicht.

Diese Informationen sind jetzt beim Kongress des American College of Cardiology (ACC) in Chicago nachgeliefert worden, wo die Studienergebnisse in allen Einzelheiten in einer „Late-Breaking Clinical Trial“-Sitzung vorgestellt worden sind. Und es sind erstaunliche Ergebnisse.

HDL um 130 Prozent erhöht

Erstaunlich sind zum einen die erzielten Lipideffekte. So wurden die HDL-Werte der Studienteilnehmer durch Evacetrapib im Schnitt um sagenhafte 130 Prozent angehoben (von anfänglich 46 mg/dl auf 104 mg/dl). Zugleich sanken die LDL-Cholesterinspiegel um 37 Prozent von 82 mg/dl auf 55 mg/dl. Rein quantitativ kann Evacetrapib also durchaus mit den Statinen mithalten.

Was die HDL-Erhöhung klinisch bringen würde, war nicht vorhersehbar. Mit Blick auf die LDL-Senkung jedoch hätte sicher so mancher Experte eine Prognose zum klinischen Effekt gewagt. Denn auf Basis von Metaanalysen zur Wirkung einer LDL-Senkung gilt die Faustregel, dass eine LDL-Reduktion um 1 mmol/l (39 mg/dl) mit einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen um rund 25 Prozent assoziiert ist. In ACCELERATE betrug der Unterschied zwischen Verum- und Placebogruppe beim LDL-Cholesterin immerhin knapp 30 mg/dl.

Doch erstaunlicherweise passierte klinisch nichts. Bis zum Zeitpunkt des Abbruchs waren die Raten kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisation, instabile Angina pectoris) in der Evacetrapib- und Placebogruppe praktisch deckungsgleich (12,8% vs. 12,7%). Auch bei separaten Analysen einzelner Endpunkte ergaben sich keine Unterschiede.

Was ACCELERATE lehrt

Die Erfahrung in ACCELERATE lehrt wieder einmal, dass auf Surrogatparameter kein Verlass ist, wenn es um die klinische Beurteilung neuer Therapien geht. Selbst günstig erscheinende Veränderungen des LDL-Cholesterins, die in vielen Studien mit einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert waren, sind demnach kein Garant für einen klinischen Benefit. Möglicherweise sind positive klinische Auswirkungen der LDL-Senkung in ACCELERATE durch andere, noch unbekannte Effekte wieder zunichte gemacht worden. Offenbar kommt es nicht allein darauf an, dass das LDL-Cholesterin gesenkt wird, sondern auch darauf, wie es gesenkt wird.

Für ACCELERATE waren weltweit mehr als 12.092 Patienten mit hohem Koronarrisiko rekrutiert worden, darunter viele Patienten mit Diabetes oder akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte. Die Studie ist schon der dritte Fehlschlag in Forschungsgeschichte der CETP-Hemmer, in die anfänglich vor allem wegen ihrer ausgeprägten HDL-erhöhenden Wirkung große Hoffnungen gesetzt wurden.

Wegen Sicherheitsrisiken war 2006 die klinische Entwicklung von Torcetrapib nach eingestellt worden. In einer großen Endpunktstudie war eine Zunahme der Mortalität unter diesem CETP-Hemmer beobachtet worden. Als Grund werden von der CETP-Hemmung unabhängige „Off-target“-Effekte von Torcetrapib auf die Aldosteron-Aktivität vermutet, die zu einer Blutdruckerhöhung führen können. Als nächster CETP-Hemmer ist dann Dalcetrapib nach enttäuschenden Ergebnissen einer großen Endpunktstudie abgetreten.

Was passiert mit Anacetrapib?

Als letzter verbliebener Vertreter wird Anacetrapib derzeit noch in einer großen Endpunktstudie (REVEAL) geprüften. Nach ACCELERATE fällt es allerdings noch schwerer, dem Ausgang dieser Studie mit Optimismus entgegen zu sehen.

CETP steht für Cholesterinester-Transferprotein. Dieses Protein bewerkstelligt die Übertragung von Cholesterinestern zwischen Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) und Apolipoprotein B (Apo B) enthaltenden Partikeln wie VLDL und LDL. Es entleert somit die HDL zugunsten einer Anreicherung pro-atherogener Lipoproteine mit Cholesterin, wodurch die Atherosklerose verstärkt werden könnte.

Eine CETP-Hemmung erhöht umgekehrt die Cholesterinkonzentration in der potenziell antiatherogenen HDL-Fraktion und senkt sie in den pro-atherogenen Lipoprotein-Partikeln.

Literatur

Das könnte Sie auch interessieren