Onlineartikel 10.12.2015

Medien machen Wirbel um neue orale Antikoagulanzien

Zwei Hersteller von neuen oralen Antikoagulanzien sind ins Visier der Medien geraten. Boehringer Ingelheim wird vorgeworfen, Zulassungsbehörden durch Vorenthaltung von nicht genehmen Studiendaten zu Dabigatran getäuscht zu haben, Bayer sieht sich Zweifeln an einer Zulassungsstudie mit Rivaroxaban ausgesetzt. In beiden Fällen steht die endgültige Klärung noch aus.

Diesmal war es das Handelsblatt, das in kritischer Manier das Thema neue orale Antikoagulanzien (NOAK) in die allgemeine Öffentlichkeit getragen hat. Gegen das Unternehmen Boehringer Ingelheim, Hersteller des direkten Thrombinhemmers Dabigatran (Pradaxa®), wird dabei schweres Geschütz aufgefahren. Die Verantwortlichen des Unternehmens sollen „die europäische Zulassungsbehörde EMA sowie Patienten und Ärzte getäuscht haben“. So zumindest lautet angeblich der Vorwurf, der in einer Strafanzeige erhoben wird, die „nach Informationen des Handelsblatt“ bei der Staatsanwaltschaft Mainz eingegangen ist und diese dazu veranlasst hat, Ermittlungen aufzunehmen – gegen unbekannt.

Der Vorwurf, Daten zu Risiken von Dabigatran der Öffentlichkeit vorenthalten zu haben, ist nicht neu. Er machte im März 2014 schon einmal die Runde. Im Kern geht es dabei um die Frage, ob der Anspruch, dass im Fall einer Antikoagulation mit einem NOAK wie Dabigatran auf ein Therapiemonitoring verzichtet werden kann, gerechtfertigt ist oder nicht. Boehringer Ingelheim sagt: „Ja!“, die Kritiker melden dagegen Zweifel an.

Streitobjekt Reilly-Studie

Zum Streitobjekt ist dabei eine Substudie der für Dabigatran zulassungsrelevanten RE-LY-Studie geworden. Bei mehr als 9000 RE-LY-Teilnehmern waren in dieser von Dr. Paul A. Reilly und Mitarbeitern durchgeführten Substudie die Dabigatran-Plasmaspiegel bestimmt und in Beziehung zu ischämischen Schlaganfällen/Embolien sowie Blutungen gesetzt worden. Festgestellt wurde eine direkte Korrelation zwischen hohen Plasmaspiegeln und schweren Blutungen sowie zwischen sehr niedrigen Spiegel und ischämischen Ereignissen.

Die Kritiker sehen aufgrund dieser Ergebnisse in der Plasmaspiegel-Messung eine potenzielle Stellschraube, um die Therapie mit Dabigatran individuell zu optimieren. Sie werfen dem Unternehmen vor, diese Möglichkeit bewusst ignoriert und dafür – so der aktuell erhobene Vorwurf – sogar die Reilly-Daten der Zulassungsbehörde vorenthalten zu haben, um weiterhin den Verzicht auf ein Monitoring als Vorteil reklamieren zu können. Boehringer Ingelheim weist diesen Vorwurf vehement zurück. Was an der Beschuldigung wirklich dran ist, muss noch geklärt werden. Verwunderlich ist nur, warum die Behörden auf die 2014 publizierten Reilly-Daten – sollten sie wirklich so brisant sein – nicht schon längst reagiert haben.

Klinische Parameter zur Steuerung empfohlen

Boehringer Ingelheim kontert die Vorwürfe im Übrigen mit dem Hinweis, dass die Zulassungsbehörden EMA und FDA das günstige Nutzen-Risiko-Profil der Substanz regelmäßig bestätigt hätten. Weder routinemäßige Messungen der Plasmakonzentration von Dabigatran noch von Gerinnungsparametern seien notwendig oder zielführend. Nach Auffassung des Unternehmens sagen klinische Parameter wie Alter und Nierenfunktion mehr über das Blutungsrisiko aus als Dabigatran-Plasmaspiegel. Hier seien die Ärzte aufgefordert, sich streng an die Vorgaben der Fachinformation zu halten.

Fehlerhafte Messungen in Rivaroxaban-Studie?

Im Fall des Unternehmens Bayer, Hersteller des direkten Faktor-Xa-Hemmers Rivaroxaban (Xarelto®), werden Zweifel an der Zulassungsstudie ROCKET-AF erhoben. Defekte Messgeräte zur INR-Messung könnten demnach die Ergebnisse in der mit Warfarin behandelten Kontrollgruppe verfälscht haben – womöglich zugunsten von Rivaroxaban. Auch hier steht eine Klärung durch die Zulassungsbehörden noch aus.

Hintergrund ist ein im Dezember 2014 erfolgter Rückruf von zwei INR-Monitoring-Systemen (Alere INRatio und INRation2 PT/INR) wegen Fehlerhaftigkeit durch die FDA. Diese Systeme waren auch in der 2010 beendeten ROCKET-AF-Studie verwendet worden. Wie Bayer mitteilt, arbeite man eng mit den Behörden zusammen, um eine Klärung aller Fragen herbeizuführen.

Um Auswirkungen von potenziell fehlerhaften Messungen in bestimmten Patientengruppen zu klären, haben das Leitungsgremium der Studie ROCKET-AF und das Duke Clinical Research Institute (DCRI) inzwischen eine erneute Analyse der Daten vorgenommen. Wie das DCRI am 7. Dezember 2015 auf seiner Homepage mitteilt, stimmen die Ergebnisse dieser neuen Analyse mit denen der Originalanalyse weitgehend überein. An den grundsätzlichen Schlussfolgerungen aus der Studie, wonach Rivaroxaban eine sinnvolle Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten sei und im Vergleich mit weniger intrakraniellen sowie tödlichen Blutungen einhergehe, ändere sich nichts.

Literatur

„Pharma unter Verdacht“, Handelsblatt, 7. Dezember 2015
DCRI News 2015: ROCKET AF Clinical Trial Executive Committee releases secondary analysis, 7. Dezember 2015