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16.11.2015 | Nachrichten | Onlineartikel

REVEAL-Studie mit Anacetrapib

Neue Lipidtherapie: Letzter CETP-Hemmer weiterhin im Rennen

Autor:
Peter Overbeck

Die CETP-Hemmung hat als neues Wirkprinzip in der Lipidtherapie bislang nur enttäuscht. Schon bei drei Vertretern dieser Wirkstoffklasse ist die klinische Erforschung mangels Erfolg eingestellt worden. Nur Anacetrapib ist noch im Rennen – und soll es nach einer Zwischenanalyse von Daten einer großen Endpunktstudie auch weiterhin bleiben.

Das US-Unternehmen Merck – außerhalb der USA als MSD bekannt – teilt aktuell mit, dass die große Endpunktstudie REVEAL mit dem CETP-Hemmer Anacetrapib unverändert fortgesetzt wird. Mit dieser Entscheidung folgt das Unternehmen der Empfehlung des Data Monitoring Committe (DMC) der Studie, das in einer geplanten Zwischenauswertung unverblindete Daten der Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Anacetrapib analysiert hat.

Dabei sollte nach den enttäuschenden Erfahrungen mit anderen CETP-Hemmern auch geklärt werden, ob die Erfolgsaussichten eine Fortsetzung der Studie überhaupt noch als sinnvoll erscheinen lassen (futility). Kaum jemand wäre überrascht gewesen, wenn nach dieser Zwischenanalyse auch das Ende der REVEAL-Studie verkündet worden wäre – was zugleich das endgültige Aus für die CETP-Hemmung als innovativer Ansatz für eine lipidmodifizierende Therapie bedeutet hätte.

Studie mit 30.000 Teilnehmern läuft weiter

Doch das ist nicht der Fall: Vielmehr soll die Studie in ihrer geplanten Form bis zum für Anfang 2017 erwarteten Abschluss fortgesetzt werden. Weitere Zwischenanalysen sind nicht vorgesehen. In der Studie, an der rund 30.000 Patienten beteiligt sind, sollen die klinischen Auswirkungen der mit Anacetrapib erzielten Lipidveränderungen auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität geklärt werden.

Seinen vielversprechenden Einstand gab Anacetrapib in der Ende 2010 veröffentlichten DEFINE-Studie, die bis dato nicht gekannte Veränderungen des Lipidprofils dokumentiert hat. So wurde das HDL-Cholesterin durch Anacetrapib im Schnitt um knapp 140 Prozent (von 41 auf 101 mg/dl) erhöht sowie das LDL-Cholesterin um rund 40 Prozent (von 81 auf 45 mg/dl) verringert. Es darf darüber spekuliert werden, ob die LDL-senkende Wirkkomponente von Anacetrapib der Grund ist, dass die REVEAL-Studie nicht schon nach der Zwischenanalyse wegen Unwirksamkeit gestoppt worden ist.

Enttäuschte Hoffnungen

Ausgehend von epidemiologischen Daten, wonach hohe HDL-Plasmakonzentrationen mit einem niedrigen Risiko für Koronarereignisse assoziiert sind, ließ die starke HDL-Erhöhung durch CETP-Hemmer die Fachwelt auf kardioprotektive Wirkungen hoffen („HDL-Hypothese“). Die anfängliche Euphorie ist jedoch längst Ernüchterung gewichen. Inzwischen dämmert es den Experten, dass selbst exorbitante quantitative HDL-Anstiege im Blut wohl kein probates Erfolgsrezept sind, um Herzinfarkte zu verhindern.

In der schon länger währenden Forschungsgeschichte der CETP-Hemmer gab es bislang nur Fehlschläge. Wegen Sicherheitsrisiken war 2006 die klinische Entwicklung von Torcetrapib nach anfänglich beeindruckenden Ergebnissen zur HDL-Erhöhung eingestellt worden. In einer großen Endpunktstudie war eine Zunahme der Mortalität unter diesem CETP-Hemmer beobachtet worden. Als Grund werden von der CETP-Hemmung unabhängige „Off-target“-Effekte von Torcetrapib auf die Aldosteron-Aktivität vermutet, die zu einer Blutdruckerhöhung führen können.

Dalcetrapib und Evacetrapib aus dem Rennen

Die nächste Enttäuschung bereitete Dalcetrapib. Der als CETP-Modulator eingestufte Wirkstoff erhöht das HDL-Cholesterin nur moderat um etwa 30 Prozent, ohne das LDL-Cholesterin wesentlich zu verändern. Im Mai 2012 ist nach einer Zwischenanalyse eine große Endpunktstudie mit Dalcetrapib wegen Wirkungslosigkeit vorzeitig beendet worden.

Am 12. Oktober 2015 ließ schließlich das Unternehmen Eli Lilly verlauten, dass auch die Phase-III-Studie ACCELERATE mit dem CETP-Hemmer Evacetrapib vorzeitig gestoppt wurde. Als Grund wird eine „ungenügende Wirksamkeit“ von Evacetrapib genannt, das sowohl eine HDL-erhöhende als auch eine moderate LDL-senkende Wirkung besitzt. Für die Studie waren mehr als 12.000 Patienten mit hohem Koronarrisiko rekrutiert worden, darunter Patienten mit Diabetes, akutem Koronarsyndrom in der Vorgeschichte oder Statin-resistenter Dyslipidämie.

Literatur

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