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31.03.2018 | Neurologie | Nachrichten

Sekundärprävention der zerebralen Ischämie

Die Triple-Therapie ist nicht zeitgemäß

Autoren:
Prof. Dr. med. Hans-Christoph Diener, Prof. Dr. med. Karl Georg Häusler

Erneut zeigt eine aktuelle Studie, dass mit Triple-Therapie zur Sekundärprävention zerebraler Ischämien kein besseres Outcome erreicht werden konnte als mit plättchenhemmender dualer Therapie oder mit Monotherapie.

Eine aggressive Triple-Therapie mit drei Thrombozytenfunktionshemmern reduziert im Vergleich zur dualen Plättchenhemmung oder zur Monotherapie mit Acetylsalicylsäure das Risiko einer erneuten zerebralen Ischämie nicht, sondern führt zu einer erhöhten Rate von schwerwiegenden Blutungskomplikationen.

Für die Sekundärprävention des akuten ischämischen Insults stehen im Moment in Deutschland Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel zur Verfügung. Die in Studien wirksame Kombination von ASS und retardiertem Dipyridamol kann in Deutschland nicht zulasten gesetzlicher Krankenkassen verordnet werden.

Das Risiko eines erneuten ischämischen Insults nach transienter ischämischer Attacke (TIA) oder zerebraler Ischämie ist in den ersten vier Wochen nach dem initialen Ereignis am höchsten. Deshalb wurde immer wieder versucht, dieses Risiko mit potenterer plättchenhemmender Therapie als einer ASS-Monotherapie zu minimieren. Die Kombination von ASS und Clopidogrel war allerdings für die Langzeittherapie in der MATCH- [1] und der CHARISMA-Studie [2] einer Monotherapie mit ASS oder Clopidogrel nicht überlegen und führte zu vermehrten Blutungskomplikationen.

Therapien im Vergleich – Mono, Dual oder Triple?

Eine englische Arbeitsgruppe untersuchte nun in der TARDIS-Studie, ob eine Dreifachtherapie der Monotherapie oder der dualen Plättchenhemmung überlegen ist [3]. Es handelte sich um eine internationale prospektive randomisierte offene Studie mit verblindeter Evaluation der Endpunkte bei Patienten mit ischämischem Insult oder TIA und Start der Medikation innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Symptomatik. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder eine Kombination von 75 mg ASS, 75 mg Clopidogrel und 2 × 200 mg Dipyridamol täglich oder eine Leitlinien-basierte Therapie mit Clopidogrel oder einer Kombination von ASS und Dipyridamol. Die Studienmedikation wurde über 30 Tage durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das erneute Auftreten eines Schlaganfalls oder einer TIA binnen 90 Tagen nach erfolgter Randomisierung. Die Schwere der Schlaganfälle wurde mit der modified Rankin-Skala erfasst.

Zwischen April 2009 und März 2016 wurden 3.096 Teilnehmer in 106 Krankenhäusern in 4 Ländern rekrutiert und randomisiert. Im März 2016 wurde die Studie vom Sicherheitskomitee wegen vermehrter Blutungskomplikationen in der Gruppe mit Triple-Therapie abgebrochen. Zu diesem Zeitpunkt waren etwa 75 % der geplanten Rekrutierung erreicht. Die Patienten waren im Mittel 69 Jahre alt, 63 % waren Männer und 72 % hatten einen ischämischen Insult erlitten.

Keine Unterschiede beim Endpunkt Schlaganfall

Bezüglich des primären Endpunktes ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Therapiegruppen. In der Triple-Therapiegruppe kam es bei 93 von 1.556 Patienten (6 %) zu Schlaganfällen, und in der Kontrollgruppe bei 105 von 1.540 Patienten (7 %), was einer Odds-Ratio von 0,90 (95%-Konfidenzintervall, KI: 0,67–1,20) und einem p-Wert von 0,47 entsprach.

Der funktionelle Outcome war nach 90 Tagen identisch. Es zeigte sich aber eine signifikante Erhöhung von Blutungskomplikationen, die bei 305 von 1.541 Patienten (20 %) in der Triple-Therapiegruppe und bei 139 von 1.531 Patienten (9 %) in der Kontrollgruppe auftraten. Das ergibt eine Odds-Ratio von 2,54 (95% KI: 2,05–3,16), die mit einem p-Wert von 0,001 Signifikanz erreichte. Hinsichtlich tödlicher oder schwerer Blutungen war das Ergebnisebenfalls signifikant mit 39 vs. 17 Ereignissen sowie für intrazerebrale Blutungen mit 13 vs. 4 Fällen zu Ungunsten der Triple-Therapie.

Fazit

Das Ergebnis der TARDIS-Studie war leider vorhersehbar. Betrachtet man die Geschichte der Thrombozytenfunktionshemmung zur Sekundärprävention des Schlaganfalls, dann haben alle Studien mit einer potenteren Thrombozytenaggregation immer eine erhöhte Blutungsrate gegenüber einer Monotherapie gezeigt. MitAusnahme der CHANCE-Studie haben alle Studien die beispielsweise eine duale Plättchenhemmung mit einer Monotherapie verglichen, erhöhte Blutungsraten und keinen therapeutischen Nutzen bzgl. der Verhinderung von Schlaganfällen gezeigt [4].

Allerdings haben die meisten früheren Studien auch die Langzeitwirkung einer aggressiven Plättchenhemmung untersucht. In der vorliegenden aktuellen Untersuchung erfolgte die Behandlung jedoch nur über vier Wochen und die Endpunkte wurden bereits nach drei Monaten erfasst.

Literatur