Onlineartikel 08.12.2014

NPC1L1: Genetisch bedingte Inaktivierung senkt das KHK-Risiko

Seltene Genmutationen, die ähnliche Auswirkungen auf den Lipidmetabolismus haben wie eine Behandlung mit Ezetimib, sind einer neuen Studie zufolge mit einem niedrigeren Risiko für koronare Herzerkrankungen assoziiert.

Ezetimib ist ein Cholesterinresorptionshemmer, der die Aufnahme von Cholesterin aus dem Dünndarm verringert, und zwar vermittelt über die Hemmung des Proteins NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like 1) in der Zellmembran von Dünndarm-Enterozyten.

Dass eine auf diesem Wirkmechanismus basierende Cholesterinsenkung auch mit einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse einhergeht, hat die Mitte November beim AHA-Kongress vorgestellte Studie IMPROVE-IT grundsätzlich gezeigt.

Informationen darüber, ob ein bestimmter Mechanismus von krankheitsrelevanter Bedeutung ist, können auch genetische Studien liefern.

Inaktivierung der NPC1L1-Funktion

So ist im Fall von NPC1L1 bekannt, dass das Protein-kodierende Gen seltenen Mutationen unterliegt, die – ähnlich wie Ezetimib – eine Inaktivierung der NPC1L1-Funktion zur Folge haben.

Eine Forschergruppe um Dr. Sekar Kathiresan aus Boston hat in einer großen Studie bei mehr als 100.000 Teilnehmern von Fall-Kontroll- und Kohortenstudien Auswirkungen von NPC1L1 inaktivierenden Genmutationen auf LDL-Cholesterinspiegel und das koronare Risiko untersucht.
Bei der Gensequenzierung wurden insgesamt 15 solche „Loss of function“-Mutationen entdeckt. Ungefähr eine Person unter rund 650 Personen erwies sich als heterozygoter Träger einer solchen Mutation.

LDL-Spiegel im Schnitt um 12 mg/dl niedriger

Träger dieser Mutationen hatten im Schnitt einen um 12 mg/dl niedrigeren LDL-Cholesterinspiegel als Kontrollen ohne inaktivierende Mutationen.

Personen mit entsprechenden Genveränderungen waren zudem signifikant seltener von koronaren Herzerkrankungen betroffen. Ihr KHK-Risiko war relativ um 53 Prozent niedriger als das von Personen in der Kontrollgruppe.

Dabei ist aber zu bedenken, dass Mutationen des NPC1L1-Gens – anders als Ezetimib – ihren Trägern lebenslang niedrigere LDL-Werte bescheren.

Literatur

Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators, Stitziel NO et al. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. N Engl J Med. 2014;371(22):2072-82.