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02.12.2014 | Nachrichten | Onlineartikel

Annexa-A-Phase-III-Studie

Orale Antikoagulation: Bald Antidot gegen Faktor-Xa-Hemmer?

Autor:
Dr. Ulrike Fortmüller

Der modifizierte Faktor Xa Andexanet alfa bindet direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) vom Typ der Faktor-Xa-Hemmer. Er kann möglicherweise künftig bei lebensbedrohlichen Blutungen als Notfallmedikament eingesetzt werden, um schnell wieder eine normale Blutgerinnung herzustellen.

Vorteile der direkten Faktor-Xa-(FXa)-Hemmer gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin) hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit haben mehrere Studien gezeigt. Eine Limitation bestand bisher jedoch hinsichtlich fehlender Reversibilität der gerinnungshemmenden Wirkung von FXa-Hemmern in Notfällen.

Die Entwicklung eines Antidots könnte künftig die Sicherheit der Pharmakotherapie mit DOAC und das Management antikoagulierter Patienten bei operativen Notfällen verbessern.

Mit Andexanet alfa ist eine Wirkungshemmung verschiedener direkter FXa-Hemmer möglich (Apixaban, Rivaroxaban, Enoxaparin; Untersuchungen zu Edoxaban laufen, bei Betrixaban sind sie geplant).

Rekombinantes Molekül

Das vom amerikanischen Unternehmen Portola Pharmaceutical Inc. entwickelte rekombinante Molekül ähnelt dem menschlichen FXa, ohne jedoch dessen für den Antikoagulationseffekt erforderliche GLA-Domäne zu besitzen. Die Andockstelle für DOAC wurde durch einen Aminosäureaustausch modifiziert und bindet mit hoher Affinität und kompetitiv zum körpereigenen FXa zirkulierende FXa-Hemmer aus dem Plasma, wodurch die gerinnungshemmende Wirkung schnell aufgehoben wird.

Phase-II-Studiendaten zeigten bereits bei gesunden Probanden die Reversibilität des Anti-FXa-Effekts und die hemmende Wirkung auf die Thrombinbildung.

Professor Mark Crowther, Hamilton, Kanada, stellte im Rahmen des AHA-Kongresses die Ergebnisse des ersten Teils der randomisierten placebokontrollierten Phase-II-Studie ANNEXATM-A (ANdexanet Alfa a Novel Antidot to the Anticoagulant Effects of fXA Inhibitors) vor.

Wirkung gegen Apixaban getestet

Insgesamt 33 im Schnitt 60 Jahre alte Probanden nahmen 4 Tage lang 2× täglich 5 mg Apixaban (Eliquis) ein. Dann wurden sie randomisiert, 9 Personen bekamen Placebo und 24 Personen erhielten einen intravenösen Bolus mit 400 mg Andexanet alfa, jeweils am 4. Tag, 3 Stunden nach der letzten Apixabangabe.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der Apixaban-induzierten Anti-FXa-Aktivität, gemessen anhand der prozentualen Konzentrationsänderung von anti-FXa im Blut, 2 und 5 Minuten nach dem Bolus, im Vergleich zur Spitzenkonzentration vor der Bolusgabe.

Als sekundäre Endpunkte wurden außerdem die Häufigkeit einer über 80-prozentigen Reduktion der anti-FXa-Aktivität sowie die Änderung der freien Apixaban-Konzentration und der Thrombinbildung untersucht.

Primärer Endpunkt wurde erreicht

Der primäre Endpunkt wurde mit einer signifikanten Reduktion der anti-FXa-Aktivität um 94 Prozent (p=0,0001) erreicht. Auch die sekundären Endpunkte waren erfolgreich: In der Andexanet-Gruppe zeigte sich zu 100 Prozent (vs. 0% mit Placebo; p=0,0001) eine über 90%ige Reversion der anti-FXa-Aktivität. Die freie Apixaban-Konzentration wurde von der Baseline (vor Bolusgabe) auf 1,8 ng/ml gesenkt (p=0,0001) und die Thrombinbildung erreichte im Vergleich zur Baseline vor dem Bolus schnell wieder Werte wie vor der FXa-Inhibitor-Gabe (p=0,0001).

Außerdem hatten sich alle Gerinnungswerte 2 min nach dem Bolus nahezu normalisiert.

Die Teilnehmer vertrugen die Behandlung gut, ernste Nebenwirkungen traten nicht auf. Es wurden auch keine thrombotischen Ereignisse beobachtet oder Antikörper gegen FX oder FXa gefunden.

Kritikpunkt der vorgestellten Daten war neben der kleinen Probandenzahl die Tatsache, dass ein vorübergehender Reboundeffekt bei der Thrombinbildung nach der Bolusgabe auftrat und die Baseline erst nach 2 bis 3 Stunden erreicht wurde.

Im zweiten Teil der Annexa-A-Phase-III-Studie wird geprüft, ob die positiven Effekte der Wirkungsumkehr von Faktor-Xa-Hemmern mit einer auf den Bolus folgenden kontinuierlichen Infusion von Andexanet alfa (4 mg/min für 120 Minuten) über einen längeren Zeitraum erhalten werden können. Die Ergebnisse sollen im ersten Halbjahr 2015 vorliegen.

Weitere Kandidaten in der Entwicklung

Parallel befinden sich derzeit weitere als potenzielle Antidote bezeichnete Substanzen in der Entwicklung, die ebenfalls zur schnellen Wiederherstellung einer funktionierenden Gerinnung in Notfällen gedacht sind:

Dazu zählt der monoklonale Antikörper Idaricuzumab, der spezifisch gegen den direkten Thrombinhemmer Dabigatran gerichtet ist und derzeit in einer zulassungsrelevanten Phase-III-Studie untersucht wird.

Außerdem das anorganische synthetische Molekül PER977, das als Universal-Antidot im Gespräch ist und sowohl die Wirkung von unfraktioniertem Heparin als auch von niedermolekularen Heparinen, von direkten FXa-Hemmern und von Faktor-II-Hemmern aufheben soll, nicht jedoch die von Vitamin-K-Antagonisten.

Getestet wurde es auf seine Wirkung gegen gegen Edoxaban; sich teilweise widersprechende in vitro- und Tiermodelldaten werfen allerdings noch Fragen zu PER977auf (Poster 7265, 7271 und 7272 beim AHA-Kongress).

Es gibt biologische Moleküle, die mittels unspezifischer Bindungen über polyionische oder polykationische Interaktionen die Gerinnungshemmung aufheben, wie Protamin und rPF4 (recombinant platelet factor 4). Auch Prothrombinkomplex-Konzentrate (PCC) werden inzwischen gegen DOACs wie Edoxaban getestet, um die Gerinnungshemmung wieder aufzuheben.

Die Frage danach, wie groß in der Praxis tatsächlich der Bedarf ist an neuen Substanzen, welche die normale Gerinnungsfunktion bei antikoagulierten Patienten wiederherstellen (zumal DOACs ohnehin eine eher kurze Halbwertzeit haben), kann momentan nicht klar beantwortet werden.

Literatur

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