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04.03.2018 | Onlineartikel

Offizielle Stellungnahme der AGIK

ORBITA-Studie: Überraschende Ergebnisse? Für uns nicht!

Autoren:
Prof. Dr. Holger Nef, Dr. med. Jens Wiebe, Prof. Dr. med. Helge Möllmann, Prof. Dr. Albrecht Elsässer

Die Ergebnisse der ORBITA-Studie haben den Katheter-Eingriff bei stabiler KHK nicht mehr als ein Placebo erscheinen lassen. Die Studie sorgte weltweit für hitzige Diskussionen. Doch eigentlich war klar, dass dieses Ergebnis herauskommen wird.

Die Behandlung von Symptomen der koronaren Herzerkrankung und insbesondere der Angina pectoris ist ein wichtiges Ziel der perkutanen Koronarintervention (PCI). Daten von mehreren randomisierten, nicht-verblindeten Studien konnten diesen Effekt belegen. Unbestritten sind zudem die positiven Effekte hinsichtlich einer Reduktion der Mortalität in Patienten mit akutem Koronarsyndrom.

Dennoch wurde seit Veröffentlichung der prospektiven, multizentrischen und verblindeten „Objective Randomised Blinded Investigation with optimal medical Therapy of Angioplasty in stable angina” (ORBITA) Studie Zweifel an der Wirksamkeit der PCI bei stabiler koronare Herzerkrankung (KHK) gestreut und ein heutzutage gängiges und vor allem leitlinienkonformes Therapiekonzept in Frage gestellt.

Unserer Ansicht nach sind die Resultate der ORBITA-Studie jedoch nicht von allgemeiner Gültigkeit und nur mit großen Vorbehalten verwertbar, weshalb die in vielen Medien diskutierten Ergebnissen genauer betrachtet werden müssen:

ORBITA in Kürze

Die ORBITA Studie hatte zum Ziel, die Effektivität der PCI auf die Belastungsdauer zu evaluieren. Insgesamt wurden 230 Patienten mit symptomatischer koronarer 1-Gefäßerkrankung eingeschlossen, von denen 200 nach 1:1 Randomisierung entweder mittels PCI oder konservativ medikamentös behandelt wurden.

Ausgeschlossen wurden unter anderem Patienten mit eingeschränkter systolischer linksventrikulärer Funktion, Hauptstamm-Stenosen, Mehrgefäßerkrankungen mit oder ohne chronischem Verschluss oder auch Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Alle Patienten durchliefen zunächst eine initiale Phase von 6 Wochen, in der die medikamentöse antianginöse Therapie optimiert wurde (regelmäßiger Telefonkontakt), so dass die Anzahl von antianginösen Medikamenten in beiden Gruppen jeweils von rund einem zu Beginn auf rund drei zum Zeitpunkt der Randomisierung erhöht werden konnte. Anschließend wurden die Patienten nach einer klinischen und funktionsdiagnostischen Evaluierung (verschiedene Fragebögen, Belastungstest, Dobutamin-Stress-Echokardiographie) der randomisierten Allokation entsprechend entweder mittels PCI (DES; n=105) behandelt oder es wurde eine Schein-Prozedur (unter Sedierung und akustischer Isolation mittels Kopfhörer) jeweils nach vorheriger FFR-Messung durchgeführt (n=95). Für die Scheinprozedur lagen die Patienten für 15 Minuten auf dem Kathetertisch; danach wurden die Zugangskatheter entfernt.

Nach einem Beobachtungszeitraum von weiteren 6 Wochen war der primäre Endpunkt in beiden Gruppen hinsichtlich der Zunahme der Belastungsdauer nicht signifikant unterschiedlich (95% CI: -8,9 – 41,0; p=0,2), wenngleich die Belastungsdauer in der PCI-Gruppe um 28,4 Sekunden zunahm.­­ Die sekundären Endpunkte wie ST-Senkung, O2-Aufnahme unter Belastung, Fragen zur physischen Beeinträchigung, Anginafrequenz und –stabilität und Lebensqualität waren ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich. Statistisch signifikant verbesserte sich lediglich die Myokardkontraktiliät nach PCI (Al-Lamee et al. Lancet 2018). 

Überraschende Ergebnisse? Für uns nicht!

Insgesamt handelt es sich bei der ORBITA-Studie um ein provokantes Studiendesign, das eigentlich ein Ergebnis liefern sollte was scheinbar klar war - nämlich, dass die PCI zu einer deutlichen Verbesserung der Belastbarkeit und einer Verminderung von Symptomen bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung führt. Für Viele konnte überraschenderweise genau diese Erwartung nicht erfüllt werden. Betrachtet man diese Studie jedoch genauer, so wird klar, dass das Ergebnis der Studie aufgrund ihrer Vielzahl an Limitationen eigentlich zu erwarten war:

Zunächst war die Anzahl der untersuchten Patienten insgesamt zu gering. Da ausschließlich Patienten mit koronarer 1-Gefäßerkrankung und erhaltener systolischer Ventrikelfunktion eingeschlossen wurden, handelt es sich um ein selektioniertes Patientenkollektiv, so dass eine Verallgemeinerung der Studienergebnisse unmöglich ist. Zudem ist der gewählte Beobachtungszeitraum von 6 Wochen inadäquat kurz, um Aussagen über einen langfristigen Verlauf treffen zu können. Vor dem Hintergrund der häufigen und realitätsfernen Arzt-Patientenkontakte in der ORBITA-Studie ist es zudem unklar, wie hoch die Akzeptanz und Compliance der Patienten bei einer solch intensiven medikamentösen Therapie über einen langfristigen Zeitraum im Alltag liegt. Als kleine Randnotiz sei zudem ein Crossover von 6% durch ungeplante Revaskularisationen in der medikamentös behandelten Gruppe erwähnt, welches natürlicherweise den Unterschied zwischen beiden Gruppen verwässert.

In ORBITA startete die PCI-Gruppe mit einer Belastungsdauer von 8 Minuten und 48 Sekunden. Diese war nicht nur 38 Sekunden länger als in der Patientengruppe, die zu einer Scheinprozedur randomisiert wurden, sie ist auch anhand der Datenlage ein ausgezeichneter Ausgangswert für einen 65-jährigen, von dem viele behaupten, dass er sogar eine diagnostische Katheterisierung überflüssig macht.

Da beide Gruppen ähnliche Patientencharakteristika und hypothetisch auch das gleiche Potential zur Verbesserung aufweisen, ist außerdem bei einem höheren Ausgangswert eine weitere Verbesserung schwieriger zu erzielen, als von einem deutlich niedrigerem Wert.

An dieser Stelle sei auch angemerkt, dass immer wieder darauf hingewiesen wird, dass auch in der Placebo-Gruppe die Belastungsdauer zunimmt (im Mittel 11,8 Sekunden). Zum einen ergibt sich allerdings auch hier kein statistisch signifikanter Unterschied, zum anderen ist es auch gut belegt, dass dies nicht unbedingt der medikamentösen Therapie zuzuschreiben ist, da eine wiederholte Testung die Belastungsdauer ohnehin ansteigen lassen kann („regression to the mean“). Somit ist der Anstieg in der Patientengruppe nach Scheinprozedur nicht zwangsläufig durch den sog. Placebo-Effekt hervorgerufen.

Funktionelle Relevanz einer Stenose steht über der angiographischen Einschätzung!

Obwohl der FFR/iFR-Wert in der Studienpopulation im Median bei 0,72 (IQR 0,57-0,82) bzw. 0,85 (IQR 0,68-0,92) lag, wurde bei 1/3 der Patienten eine FFR>0.80 bzw. eine iFR>0,89 gemessen. Bei diesen Patienten ist nach aktuellem Kenntnisstand eine Behandlung durch Stents ohne Vorteil. Die aktuellen 3-Jahresdaten der FAME-2 Studie unterstreichen die Wichtigkeit dieses Cut-offs bei der Funktionsmessung vor Stentimplantation. Kritiker mögen vielleicht darauf hinweisen, dass auch hier harte Endpunkte wie Myokardinfarkt und Tod nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich zur optimalen medikamentösen Therapie waren, allerdings trat der primäre Endpunkt signifikant seltener auf - und zwar zugunsten der PCI und dies aufgrund weniger dringender Revaskularisierungen. Das Ganze war zudem nach drei Jahren im Vergleich zur optimalen medikamentösen Therapie kosteneffektiv (Fearon et al. Circulation 2017)!

Bei weiterer Betrachtung der in ORBITA gemessenen FFR-Werte ist zudem auffällig, dass sich nach PCI FFR-Werte im Median von nur 0,90 zeigen und uns damit im Unklaren darüber lässt, ob ein technisch sauberes Ergebnis hinterlassen wurden. Hanekamp et al. konnte zum Beispiel dokumentieren, dass bei einer FFR<0,88 in allen Fällen ein unzureichendes Stentergebnis in der intravaskulären Bildgebung hinsichtlich Unterexpansion der Stents dokumentiert werden kann (Hanekamp et al. Circulation 1999). Darüber hinaus sind die Ergebnisse in dem multizentrischen Register „FFR post Stent“ mehr als beeindruckend: Pijls et al. dokumentierten bei einer FFR zwischen 0,86 und 0,90 nach Stentimlantation eine Ereignisrate nach 6 Monaten von 16 %. Die Autoren diskutieren hierbei eine signifikante inverse Korrelation zwischen der endgültigen FFR und dem Auftreten unerwünschter Ereignisse während des Follow-ups. Diese Korrelation war nicht nur für alle unerwünschten Ereignisse und für die wiederholte Zielgefäßrevaskularisationen signifikant, sondern auch für den Endpunkt Tod oder akuter Myokardinfarkt (Pijls et al. Circulation 2002). Neuere Daten zeigen zudem, dass bei Kontrolle des Stentergebnis durch intravaskuläre Bildgebung die FFR immer höher ist als bei einer rein angiographisch durchgeführten Stentimplantation (Meneveau et al. Circulation 2016).

Ischämienachweis ist essentiell!

Interessanterweise wurde eine durch die Stressechokardiographie nachgewiesene Ischämie in beiden Gruppen verbessert. Sieht man sich die Ergebnisse der Dobutamin-Stress-Echokardiographie-Scores jedoch genauer an, so liegen die Baseline-WMSI-Scores in beiden Gruppen nur bei 1,11, was insgesamt einem eher niedrigen Risiko entspricht (Scores von 1,1-1,7 gelten als leicht bis mäßig abnormal). Es verwundert dementsprechend umso mehr, dass die Studienverantwortlichen relativ „große“ Schlussfolgerungen bei wahrscheinlich eher „kleinem“ Versorgungsgebiet ziehen.  Seit Hachamovitch et al. wissen wir interventionelle Kardiologen doch eigentlich, dass nur oberhalb eines Werts von etwa 10 bis 12,5 % ischämischen Myokards ein Überlebensvorteil für die Revaskularisierung gegenüber der optimalen medikamentösen Therapie besteht (Hachamovitch et al. Circulation 2003). Dies konnte im Übrigen durch die COURAGE-Studie bestätigt werden, die nur bei nachgewiesener Ischämie einen Vorteil für die PCI feststellen konnte.

Kritisch müssen wir uns deshalb selbst die Frage stellen, warum die funktionelle Relevanz einer Stenose bei gut validierten Messmethoden (FFR/iFR) immer noch so selten gemessen wird und wir uns eher auf die eigene Unfehlbarkeit bei der visuellen Einschätzung einer Stenose verlassen?

Fazit

In der Tat ist die ORBITA Studie eine interessante Studie, die erstmals verblindet eine PCI mit einer konservativen medikamentösen Therapie vergleicht. Sie liefert neue Aspekte in der Diskussion der besten Behandlung von Patienten mit isolierter koronarer 1-Gefäßerkrankung bei erhaltener systolischer Ventrikelfunktion. Sie zeigt aber auch, dass unsere Arbeit als interventionelle Kardiologen nur dann nachhaltig sinnhaft ist, wenn wir unter gewissen Kautelen eine Stentimplantation durchführen: nur bei nachgewiesener funktioneller Relevanz und bei guter technischer Durchführung der Stentimplantation profitieren unsere Patienten! Nichtsdestotrotz ist eine Verallgemeinerung der Studienergebnisse von ORBITA für den klinischen Alltag bisher weder sinnvoll noch wissenschaftlich valide und darf auch die Leitlinien – nicht wie gefordert – beeinflussen.