In der PALLAS-Studie war eine antiarrhythmische Therapie mit Dronedaron bei permanentem Vorhofflimmern mit einer Zunahme von Todesfällen assoziiert. Einer neuen PALLAS-Analyse zufolge scheint diese ungünstige Entwicklung, die zum Studienabbruch geführt hat, einer Interaktion von Dronedaron mit dem Digitalisglykosid Digoxin geschuldet zu sein.

Die ATHENA-Studie als bislang größte klinische Studie mit einem Antiarrhythmikum bei Vorhofflimmern hat ergeben, dass Dronedaron bei Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern das Risiko für kardiovaskulär bedingte Klinikaufnahmen und Tod signifikant um 24 Prozent reduzierte. Die Rate für kardiovaskulär bedingte Todesfälle wurde um 29 Prozent gesenkt.

PALLAS-Studie enttäuschte

Wegen der frequenzregulierenden, blutdrucksenkenden und antiadrenergen Wirkeigenschaften von Dronedaron ist spekuliert worden, dass dieses Antiarrhythmikum auch bei permanentem Vorhofflimmern von klinischem Nutzen sein könnte.

Diese Hypothese sollte in der Nachfolgestudie PALLAS (Permanent Atrial Fibrillation Outcome Study using Dronedarone on Top of Standard Therapy) geprüft werden. Die Hoffnung war, in einem geplanten Studienkollektiv von knapp 11 000 Patienten mit permanentem Vorhofflimmern und zusätzlichen Risikofaktoren eine substanzielle Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch Dronedaron nachweisen zu können.

Diese Hoffnung wurde bekanntlich enttäuscht: Etwa ein Jahr nach dem Start ist PALLAS im Juli 2011 aufgrund einer beobachteten ungünstigen Entwicklung im Dronedaron-Arm vorzeitig gestoppt worden. Zu diesem Zeitpunkt waren 3236 Patienten im Median über 3,5 Monate nachbeobachtet worden.

Im Follow-up-Zeitraum waren insgesamt 38 Todesfälle registriert worden, von den 13 im Placebo-Arm und 25 im Dronedaron-Arm aufgetreten waren.

Suche nach Erklärung in Post-hoc-Analyse

Wie ist die Zunahme tödlicher Ereignisse unter der antiarrhythmischen Therapie zu erklären? Dieser Frage sind die PALLAS-Autoren in einer Post-hoc-Studie nachgegangen, die speziell auf mögliche klinische Auswirkungen einer Wechselwirkungen zwischen Donedaron und Digoxin fokussiert war.

Die Ergebnisse hat Professor Stefan Hohnloser vom Uniklinikum Frankfurt in einer „Hotline“-Sitzung bei der Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie in Mannheim erstmals vorgestellt.

Dronedaron erhöht Digoxin-Spiegel

Hohnloser erinnerte daran, dass Dronedaron als potenter Inhibitor des P-Glykoprotein-Transportsystems bei gleichzeitiger Therapie mit Digoxin die Digoxin-Serumspiegel erhöht. Toxische Digoxin-Spiegel sind mit einer Zunahme lebensbedrohlicher Komplikationen wie Kammerarrhythmien und Leitungsblock assoziiert.

In der großen DIG-Studie konnte bei Patienten mit Herzinsuffizienz gezeigt werden, dass Digoxin-Konzentrationen > 1,2 ng/ml mit einer deutlichen Zunahme der Gesamtmortalität einhergingen.

Alle an der PALLAS-Studie beteiligten Prüfärzte waren über mögliche Interaktionen zwischen Dronedaron und Digoxin informiert worden. Bei Patienten mit zusätzlicher Digitalis-Therapie bestand die Verpflichtung, nach einer Woche die Digoxin-Plasmakonzentrationen zu messen.

Ein Drittel erhielt zusätzlich Digitalis-Glykoside

In PALLAS hatte in der Placebo-und Dronedaron-Gruppe jeweils rund ein Drittel aller Patienten eine Komedikation mit Digitalis-Glykosiden erhalten. Als Ausdruck der Interaktion hatten Patienten mit Digoxin-Therapie im Dronedaron-Arm erwartungsgemäß deutlich höhere Digoxin-Plasmaspiegel als Patienten mit entsprechender Komedikation im Placebo-Arm (1,2 versus 0,9 ng/ml).

Die Analyse ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen Digitalis-Komedikation und der Häufigkeit von tödlichen kardiovaskulären und arrhythmisch bedingten Ereignissen.

Mehr Todesfälle bei Komedikation mit Digoxin

In der Subgruppe ohne Digoxin-Behandlung gab es keinen relevanten Unterschied bei der Zahl der Todesfälle zwischen Placebo und Dronedaron (10 versus 8 Ereignisse). Bei Patienten, die mit Digitalis-Glykosiden behandelt wurden, war die Zahl der Todesfälle dagegen unter Placebo signifikant niedriger als unter Dronedaron (3 versus 17 Ereignisse).

Entscheidend für diesen Unterschied war letztlich eine signifikante Zunahme von durch Arrhythmien verursachten Todesfällen im Dronedaron-Arm (0 versus 11 Ereignisse).
Von 8 der 11 Patienten mit arrhythmiebedingtem Tod waren die Ergebnisse der Digoxinspiegel-Messung bekannt. Bei 6 der 8 Patienten lagen die Spiegel über der mit einer Risikozunahme assoziierten Schwelle von 1,2 ng/ml, berichtete Hohnloser.

Keine Interaktion bei Herzinsuffizienz-Ereignissen

Die Inzidenz von Herzinsuffizienz-Ereignissen, die unter Dronedaron deutlich häufiger auftraten als unter Placebo, stand dagegen in keiner Beziehung zur begleitenden Digitalis-Therapie.

Fazit Hohnlosers: Dronedaron ist bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern klar kontraindiziert. Der Experte plädierte aber auch für mehr Zurückhaltung bei der Therapie mit Digitalis-Glykosiden: „Da gibt es heute bessere Optionen für die Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern“.