Nachrichten 08.06.2021

Herzschutz durch „Fischöl“: Neue Daten, anhaltende Kontroverse

Die Debatte über den kardioprotektiven Nutzen einer Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren marinen Ursprungs („Fischöl”) hat mit einer jüngst beim ACC-Kongress präsentierten sekundären Analyse der STRENGTH-Studie neuen Diskussionsstoff erhalten.

Seitdem vor einigen Jahrzehnten durch Beobachtungsstudien eine Beziehung zwischen regelmäßigem Fischkonsum und einem niedrigeren Risiko für Koronarerkrankungen nahegelegt worden ist, wird über den möglichen präventiven Nutzen einer Supplementierung von in Fisch enthaltenen Omega-3-Fettsäuren wie Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen diskutiert.

Große randomisierte Studien sowie auf deren gepoolten Daten basierende Metaanalysen haben keine überzeugenden Belege dafür beibringen können, dass sich mit einer solchen Präventionsstrategie koronare oder andere kardiovaskuläre Ereignisse in relevantem Maß verringern lassen. Die lange Liste der diesbezüglich „neutralen“ Studien ist erst im November 2020 durch die beiden beim Kongress der American Heart Association (AHA) präsentierten Studien STRENGTH und OMEMI noch länger geworden.

REDUCE-IT sticht mit sehr positiven Ergebnissen hervor

Dass die Wirksamkeit einer kardiovaskulären Prävention mit Fischöl-Kapseln derzeit dennoch ein „heißes“ Thema ist, liegt an der REDUCE-IT-Studie. Sie glänzt ausnahmsweise mit sehr positiven Ergebnissen.  Das Besondere an dieser Studie ist bekanntlich, dass ein verschreibungspflichtiges Fischöl-Präparat (Vascepa) in hoher Dosis (2 × 2 g täglich) verwendet wurde, das ausschließlich EPA in hochgereinigter Form (Icosapent-Ethyl) enthält. In den meisten anderen Studien waren sowohl EPA als auch DHA in niedrigerer Dosierung enthaltende Präparate zum Einsatz gekommen.

Nach knapp fünf Jahren war in REDUCE-IT bei 17,2% der mit Icosapent-Ethyl und bei 22% der mit Placebo (= Mineralöl) behandelten Teilnehmer ein Ereignis des primären kombinierten Endpunktes (kardiovaskulär verursachter Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder koronare Revaskularisation) aufgetreten. Der Unterschied entspricht einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 25 Prozent durch hoch dosierte EPA-Supplementierung mit Icosapent-Ethyl (Hazard Ratio, 0,75; 95% Konfidenzintervall: 0,68–0,83; p< 0,001).

Wie ist die Diskrepanz der Ergebnisse zu erklären?

Seit Bekanntwerden dieser Ergebnisse steht die Frage im Raum, wie die Diskrepanz zwischen REDUCE-IT und den vielen „neutralen" Studien zu erklären ist. Vor allem die Autoren der STRENGTH-Studie um Prof. Steven Nissen von der Cleveland Clinic in Cleveland, Ohio, haben sich mit dieser Frage kritisch auseinandergesetzt.

In der STRENGTH-Studie waren rund 13.000 kardiovaskuläre Risikopatienten mit moderater Hypertriglyzeridämie (TG-Werten zwischen 180– 500 mg/dl) und niedrigen HDL-Cholesterinwerten (< 42 mg/dl für Männer, < 47 mg/dl für Frauen) mit dem Fischölderivat Epanova (Omega-3-Carbonsäuren), ein Gemisch aus EPA und DHA, oder Placebo (= Maisöl) additiv zu Statinen behandelt worden. Nach einer medianen Follow-up-Dauer von 42 Monaten waren die Ereignisraten für den primären Endpunkt – dieser ist identisch mit dem in REDUCE-IT – mit 12,0% (Epanova) versus 12,2% (Placebo) nicht signifikant unterschiedlich (p=0,84). Daran änderte auch die Tatsache nichts, dass die aktive Therapie die EPA-Plasmaspiegel im Median um 268,8% erhöht, die Plasma-Triglyzeride um 19% gesenkt und den Entzündungsparameter hsCRP um 20% reduziert hatte.

Eine zentrale Kritik Nissens zielt auf die Placebo-Wahl in REDUCE-IT: Mit Mineralöl sei hier kein wirklich inertes Placebo genutzt worden. Vielmehr sei es unter Einnahme des Mineralöl-Placebos zu einem Anstieg des LDL-Cholesterins sowie des Entzündungsmarkers hsCRP gekommen – was die Ergebnisse zugunsten der Verum-Gruppe beeinflusst haben könnte. In der Kontrollgruppe der STRENGHT-Studie, in der Maisöl als Placebo diente, seien entsprechende Veränderungen nicht aufgetreten. REDUCE-IT habe deshalb, so schlussfolgert Nissen, ein „falsch-positives“ Ergebnis.

Als potenzielle Erklärung für die diskrepanten Ergebnisse ist auch die Möglichkeit ins Spiel gebracht worden, dass mit Icosapent-Ethyl in REDUCE-IT höhere EPA-Spiegel als mit Omega-3-Carbonsäuren erzielt wurden oder die mit der Gabe von Omega-3-Carbonsäuren einhergehende DHA-Zufuhr nachteilige Effekte in STRENGTH hatte. Beide Erklärungsmöglichkeiten sind jetzt in einer sekundären STRENGTH-Analyse beleuchtet worden, deren Ergebnisse Nissen im Mai beim ACC-Kongress 2021 präsentiert hat.

Auch bei hohen EPA-Plasmaspiegeln keine Risikoreduktion

Die STRENGTH-Autoren haben dafür 10.382 Studienteilnehmer in Abhängigkeit von der Höhe ihrer nach einem Jahr gemessenen EPA- und DHA-Plasmaspiegel in drei Gruppen (Terzile) unterteilt. Nach 12 Monaten lagen die medianen Plasmaspiegel in der Verum-Gruppe bei 89 μg/ml (EPA) und 91 μg/ml (DHA).

Die Teilnehmer in der Top-Terzile wiesen deutlich höhere Werte von im Median 151 μg/ml (EPA) und 118 μg/ml (DHL) auf. Doch auch die höheren EPA-Plasmaspiegel waren im Vergleich zu Placebo nicht mit einer Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (adjustierte Hazard Ratio: 0,98; 95% Konfidenzintervall 0,83-1,16, p=0,81). Ebenso gingen die höheren DHA-Spiegel in der Top-Terzile mit keiner Zunahme von kardiovaskulären Ereignissen als möglichem Ausdruck schädigender DHA-Effekte einher (adjustierte Hazard Ratio: 1,02; 95% Konfidenzintervall 0,86-1,20, p=0,85).

Nach Ansicht der Studienautoren legen diese Ergebnisse nahe, dass Unterschiede bei den EPA-Plasmaspiegeln oder die zusätzliche DHA-Zufuhr als vermeintlich ungünstiger Faktor wohl keine triftige Erklärung für die Unterschiede in den klinischen Ergebnissen der REDUCE-IT- und STRENGTH-Studie sind. Für eine definitive Klärung reicht das aber nicht: Aufgrund des Post-hoc-Charakters der Analyse seien die neuen STRENGTH-Ergebnisse nur als „Hypothesen-generierend“ zu betrachten, schränkte Nissen ein.

Literatur

Vorgestellt am 16. Mai in der Sitzung „Late-Breaking Clinical Trials II” beim virtuellen ACC-Kongress (ACC 2021), 15. – 17. Mai 2021.

Nissen SE, Lincoff AM, Wolski K, et al. Association Between Achieved ω-3 Fatty Acid Levels and Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With High Cardiovascular Risk: A Secondary Analysis of the STRENGTH Trial. JAMA Cardiol 2021; online 16. Mai.

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