Nachrichten 20.11.2020

Neuer Therapieansatz erfolgreich bei rezidivierender Perikarditis

Rilonacept ist ein neuer Wirkstoff, der bei akuter Perikarditis rasche Besserung verspricht und das Risiko für Perikarditis-Rezidive in einer randomisierten Studie erheblich verringerte. Fragen bleiben noch im Hinblick auf die Sicherheit dieser Therapie.

Für Patienten mit Perikarditis, bei denen es trotz einer Standardtherapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR), Colchicin oder Kortikosteroiden zu symptomatischen Perkarditis-Rezidiven kommt, scheint der Wirkstoff Rilonacept eine vielversprechende neue Therapieoption zu sein. Dafür sprechen die Ergebnisse der von Studienleiter Dr. Allan Klein von der Cleveland Clinic in Cleveland, Ohio, beim virtuellen Kongress der American Heart Association (AHA) 2020 präsentierten RHAPSODY-Studie.

Durch eine bei gleichzeitigem „Ausschleichen“ aus der bisherigen Medikation initiierte Monotherapie mit Rilonacept konnte in dieser Studie das Risiko für weitere rezidivierende Perikarditis-Episoden im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert werden.

Konventionelle Therapien wurden ausschleichend abgesetzt  

In die randomisierte Phase-III-Studie RHAPSODY sind 86 Patienten mit symptomatischen Perikarditis-Rezidiven und Zeichen einer systemischen Entzündung (erhöhte CRP-Spiegel) aufgenommen worden. Zum Zeitpunkt der Aufnahme waren sie mit NSAR (67%), Colchicin (80%) oder Kortikosteroiden (49%) behandelt worden.

Alle Studienteilnehmer durchliefen zunächst eine 12-wöchige Run-in-Periode, in der die Behandlung mit Rilonacept gestartet wurde (320 mg zur Aufsättigung, danach 160 mg einmal wöchentlich per subkutaner Injektion). Gleichzeitig wurde sich aus den anderen Therapien sukzessive ausgeschlichen. In den letzten zwei Wochen erhielten alle Patienten dann eine Rilonacept-Monotherapie.

In der Run-in-Phase vergingen im Median fünf Tag, bis dass die mit dem Perikarditis-Rezidiv einhergehenden Schmerzen unter Rilonacept mehr oder weniger verschwunden waren sowie sieben Tage bis zur Normalisierung der CRP-Werte, berichtet Klein.

Rasche Befreiung von den Schmerzen

Anhand definierter Kriterien für die Schmerz- und CRP-Abnahme als Responder eingestufte Teilnehmer wechselten dann in die randomisierte placebokontrollierte „Auslass“-Periode (withdrawal period) der Studie. Nach Zufallszuteilung erhielten sie in dieser Phase entweder eine Monotherapie mit Rilonacept (160 mg einmal wöchentlich subkutaner) oder mit Placebo. Maßgabe für die Dauer dieser Phase war das Auftreten von mindestens 22 Perikarditis-Rezidiven (primärer Endpunkt).

Von den in die Run-in-Phase aufgenommenen Patienten wurden 61 Responder in die randomisierte „Auslass“-Periode übernommen. Vier Patienten konnten die Eingangsphase wegen Nebenwirkungen nicht abschließen, weitere !5 Patienten wechselten nach dem Stopp der Randomisierung direkt in die Langzeitbeobachtung.

Rezidivrisiko relativ um 96% reduziert

In der randomisierten Phase gab es in der mit Rilonacept behandelten Gruppe zu wenig Ereignisse, um den primären Endpunkt (mediane Zeit bis zur ersten Perikarditis-Rezidiv) überhaupt berechnen zu können, berichtete Klein. In der Placebo-Gruppe vergingen im Median 8,6 Wochen bis zum ersten Rezidiv. Die Behandlung mit Rilonacept verringerte demnach das Risiko für Perikarditis-Rezidive relativ um 96% im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,04, p<0,0001).

Im Verlauf der der 16-wöchigen „Auslass“-Periode wurden insgesamt 25 Perikarditis-Rezidive beobachtet, von denen in der Rilonacept-Gruppe zwei Patienten (6,7%) und in der Placebo-Gruppe 23 Patienten (74,2%) betroffen waren.

Kriterien für ein Ansprechen waren die Abnahme der Schmerzintensität (≤ 2,0 auf einer numerischen Rating-Skala zwischen 0 und 10) und ein erniedrigter Wert für den Entzündungsparameter C-reaktives Protein (CRP) von ≤ 0.5 mg/dl. Nach 16 Wochen betrug die entsprechende Responserate 81% in der Rilonacept- und 20% in der Placebo-Gruppe (p=0,0002).

Mit 98% versus 46% war auch der Anteil an Tagen ohne oder mit nur minimalen Schmerzen in der Rilonacept-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (p<0,0001).

Häufigste unerwünschte Effekte unter Rilonacept waren Reaktionen an der Einstichstelle und Infektionen der oberen Atemwege. Damit behandelte Patienten hatten zudem höhere LDL-Cholesterinspiegel als Patienten der Placebo-Gruppe (Im Schnitt 124,8 vs. 111,7 mg/dl),.

Was folgt für die Praxis?

„Im Management bei rezidivierender Perikarditis könnte Rilonacept eine therapeutische Alternative für Patienten sein. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass mit Rilonacept behandelte Patienten Colchicin und Glukokortikoide absetzen könnten“, so die Studienautoren. Einer Subgruppen-Analyse zufolge waren die damit erzielten Ergebnisse unabhängig davon, ob die Patienten zuvor Kortikosteroide erhalten hatten oder nicht.

„Ist Rilonacept am besten geeignet, Kortikosteroide als Second-Line-Therapie im Management zu ersetzen? Wenn ja, müsste es bezüglich seiner Wirksamkeit und Sicherheit direkt mit Kortikosteroiden verglichen werden“, argumentierte Dr. Brendan Everett vom Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School in Boston als offizieller Kommentator der Studie.

Zwar sprächen die in der Run-in-Phase erzielte Ergebnisse für eine klinischen Benefit, allerdings seien sie mangels Kontrollgruppe „schwierig zu interpretieren“. Gleichwohl scheine Rilonacept ein „wichtiger Fortschritt für Patienten mit eine schwierigen klinischen Erkrankung zu sein“, so Everett.

Mehr Daten zur Langzeit-Sicherheit nötig

Ungeklärt sind derzeit noch Fragen bezüglich Kosteneffizienz und Langzeit-Sicherheit der Rilonacept-Therapie.  Mehr Informationen zur therapeutischen Sicherheit wird voraussichtlich die in offener Form erfolgende Langzeit-Beobachtung (bis zu 24 Monate) im Rahmen der PHAPSODY-Studie (long-term extension) liefern.

Rilonacept ist ein Fusionsprotein, das den Interleukin-1 (IL-1)-Signalweg blockiert.  Der Wirkstoff bindet an IL-1α und IL-1β und wirkt darüber antiinflammatorisch.  Rilonacept ist in den USA unter dem Warenzeichen Arcalyst® bereits zur Behandlung von autoinflammatorischen Erkrankungen der CAPS-Gruppe (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) zugelassen.

Die US-Gesundheitsbehörde FDA hatte dem Wirkstoff 2019 bereits eine sogenannte “Breakthrough Therapy Designation” für die Indikation rezidivierende Perikarditis zuerkannt und damit ein beschleunigtes Zulassungsverfahren in Aussicht gestellt.

Literatur

RHAPSODY: Rilonacept An IL-1α And IL-1β Trap Resolves Pericarditis Episodes And Reduces Risk Of Recurrence In A Phase 3 Trial Of Patients With Recurrent Pericarditis. Vorgestellt in der Sitzung “Late-breaking Science VII” beim virtuellen Kongress der American Heart Association (AHA) 2020 (13. – 17. November 2020).

Klein A.L. et al.: Phase 3 Trial of Interleukin-1 Trap Rilonacept in Recurrent Pericarditis. N Engl J Med 2020, online 16. November 2020.

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