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29.05.2017 | Prävention & Rehabilitation | Nachrichten

Top-Line“-Ergebnisse der EXSCEL-Studie

Antidiabetika und kardiovaskuläres Risiko: Es wird komplizierter!

Autor:
Peter Overbeck

Zwei neue Antidiabetika aus der Gruppe der GLP1-Analaloga haben in Studien jeweils zu einer Abnahme von kardiovaskulären Ereignisse geführt. Von einem Klasseneffekt kann aber nicht die Rede sein. Denn das jetzt bekannt gewordene Ergebnis einer großen Studie mit Exenatid passt nicht ins Schema.

Der Studiensponsor AstraZeneca hat jüngst „Top Line”-Ergebnisse der Phase-IIIb/IV-Studie  EXSCEL (EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) bekannt gegeben.  Danach sind die gesteckten Ziele der Studie nur zur Hälfte erreicht worden.

In der EXSCEL-Studie ging es sowohl um die kardiovaskuläre Wirksamkeit als auch Sicherheit des GLP-Analogons Exenatid in der langwirksamen Formulierung (einmal wöchentliche Injektion) im Vergleich zu Placebo.  Die  vollständigen Ergebnisse  sollen im September 2017 beim Kongress der European Association for the Study of Diabetes (EASD)  in Lissabon vorgestellt werden.

Ziel nur in puncto Sicherheit erreicht

Primärer Studienendpunkt war eine Kombination der Ereignisse kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. In puncto Sicherheit sollte anhand dieses kombinierten Endpunktes die „Nicht-Unterlegenheit“ von Exenatid im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden. Dieses Ziel  wurde erreicht, teilt AstraZeneca vorab mit.

Verfehlt wurde hingegen das Ziel, eine überlegene Wirksamkeit von Exenatid  durch den Nachweis  einer relevanten Reduktion der genannten Endpunkt-Ereignisse im Vergleich zu Placebo unter Beweis zu stellen. Laut Pressemitteilung war die Ereignisrate in der Exenatid-Gruppe zwar numerisch niedriger, jedoch erwies sich der Unterschied als nicht signifikant.

Studie mit mehr als 14.000 Teilnehmern

Dieses Ergebnis überrascht ein wenig. Denn im Unterschied zu anderen Studien, in denen es um den Effekt neuer Antidiabetika auf das kardiovaskuläre Risiko ging, war EXSCEL explizit für den Nachweis der Überlegenheit in Sachen klinische Wirksamkeit konzipiert worden. Mit mehr als 14.000 beteiligten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die in 35 Ländern rekrutiert worden sind,  ist die Studie die bislang die größte ihrer Art. Geplant war, dass EXSCEL bis zu dem Zeitpunkt laufen sollte, an dem 1360 Endpunkt-Ereignisse erreicht werden.

Obwohl somit aus statistischer Sicht gute Voraussetzungen für den zuverlässigen Nachweis einer Reduktion von kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität gegeben waren, wurde dieses Ziel – anders als in den kleineren Studien LEADER und SUSTAIN-6 – klar verfehlt.

Studienlage spricht gegen Klasseneffekt

An der LEADER-Studie waren 9.340 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulären Risiko beteiligt, die additiv zur Standardtherapie entweder Liraglutid oder Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt ist mit den Ereignissen kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall identisch mit dem der EXSCEL-Studie. Im  medianen Studienzeitraum von 3,8 Jahren wurde die Inzidenzrate für diese Ereignisse  von 14,9 % unter Placebo auf 13,0 % unter Liraglutid reduziert (relative Risikoreduktion: 13%, p = 0,01 für Überlegenheit). Entscheidend war dabei  die signifikante Abnahme der kardiovaskulären Mortalität, deren Rate von 6,0 % (Placebo) auf 4,7 % (Liraglutid) gesenkt wurde (relative Risikoreduktion: 22 %, p = 0,007).

In der SUSTAIN-6-Studie  waren 3297 Patienten mit Typ-2-Diabetes rund zwei Jahre lang mit  dem GLP-1-Agonisten  Semaglutid oder Placebo behandelt worden. Der primäre Endpunkt war der gleiche wie in EXSCEL  und LEADER. Am Ende war die entsprechende Ereignisrate  in der Semaglutid-Arm signifikant um 26 Prozent niedriger als im Placebo-Arm (6,6 vs. 8,9 Prozent, p < 0,001 für „Nicht-Unterlegenheit" von Semaglutid).

Ausschlaggebend waren eine signifikante Reduktion von nicht tödlichen Schlaganfällen um 39 Prozent (Inzidenz: 1,6 vs. 2,2 Prozent, p=0,04) und eine nicht signifikante relative Abnahme von nicht tödlichen Myokardinfarkten um 26  Prozent (Inzidenz: 2,9 vs. 3,9 Prozent, p=0,12) im Semaglutid-Arm. Die kardiovaskuläre Mortalität blieb unbeeinflusst.

Bezüglich der Wirkung von GLP1-Analoga auf das kardiovaskuläre Risiko zeichnen die vorliegenden Studien somit ein gemischtes Bild. LEADER und SUSTAIN-6 bescheinigen den geprüften Wirkstoffen Liraglutid und Semaglutid jeweils eine positive Wirkung. Die Studien EXSCEL und ELIXA können dies für die GLP1-Analoga  Exenatid (langwirksame Form) und Lixisenatid hingegen nicht bestätigen; hier reichte es „nur“ für den Nachweis, dass beide Antidiabetika in kardiovaskulärer Hinsicht sicher sind.

Was die Gründe für die heterogenen Ergebnisse  kardiovaskulärer Endpunktstudien mit unterschiedlichen GLP1-Analoga sind, ist vorerst unklar. Immer klarer wird dafür, dass substanzspezifische  Eigenschaften dieser neuen Antidiabetika wohl von besonderer Bedeutung sind und die damit erzielten Studienergebnisse nicht als Ausdruck eines Klasseneffekts zu interpretieren sind.

Literatur

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