Nachrichten 17.06.2020

Antidiabetikum Ertugliflozin: kardiovaskulär sicher – aber auch protektiv?

Der SGLT2-Hemmer Ertugliflozin hat die Erwartungen in einer großen Studie nur zum Teil erfüllt: Zwar konnte seine kardiovaskuläre Sicherheit belegt werden. Das Ziel, auch eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse unter Beweis zu stellen, wurde aber – mit einer Ausnahme - verfehlt.

Da hatten sich die Initiatoren der VERTIS-CV-Studie wohl mehr erhofft:  Nach den überraschenden Erfahrungen mit anderen SGLT2-Hemmer, die als Antidiabetika in großen Studien die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse nicht nur nicht erhöht, sondern zum Teil deutlich verringert hatten, schien Ertugliflozin der nächste Kandidat für einen entsprechenden Wirksamkeitsnachweis zu sein.

Nachweis der „Nicht-Unterlegenheit“ erbracht

Doch es kam anders: Am Ende waren die Raten für den primären Studienendpunkt, einer Triple-Kombination der Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, mit 11,9% vs. 11,9% in der  Ertugliflozin- und Placebo-Gruppe absolut identisch. Das ist ein positives Ergebnis: Das primäre Ziel, eine „Nicht-Unterlegenheit“ von Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo bezüglich der Inzidenz von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen und damit dessen kardiovaskuläre Unbedenklichkeit bei Risikopatienten mit Typ-2-Diabetes nachzuweisen, ist damit erreicht worden.

Die Rechnung, anhand sekundärer Endpunkte wie kardiovaskuläre Mortalität und renale Ereignisse auch eine Überlegenheit – sprich: eine signifikante Risikoreduktion durch Ertugliflozin – beweisen zu können, ging allerdings nicht vollständig auf.  Einzig beim Endpunkt Klinikeinweisungen wegen Herzinsuffizienz war im Vergleich zu Placebo eine deutliche Abnahme zu verzeichnen. In diesem Punkt stimmt die VERTIS-CV-Studie mit anderen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit von SGLT2-Hemmern überein.

Beim kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität plus Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wie auch beim renalen Studienendpunkt unterschieden sich die entsprechenden Ereignisraten in der Ertugliflozin- und Placebo-Gruppe hingegen nicht signifikant.

Studienleiter Prof. Christopher Cannon vom Brigham and Women’s Hospital in Boston sieht „das Gesamtmuster der Effekte“ von Ertugliflozin, was die Reduktion von Klinikaufenthalten wegen Herzinsuffizienz sowie die renoprotektive Wirkung betrifft, gleichwohl im Einklang mit den positiven Ergebnissen anderer SGLT2-Hemmer-Studien. Cannon hat die Ergebnisse in einer exklusiv der VERTIS-CV-Studie (Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes) gewidmeten Sitzung beim virtuellen Kongress der American Diabetes Association (ADA) vorgestellt. 

Alle Teilnehmer waren bereits kardiovaskulär erkrankt

VERTIS-CV ist die neueste Studie auf der Liste klinischer Outcome-Studien, in denen neue Antidiabetika nach einer 2008 verfügten Auflage der US-Gesundheitsbehörde FDA ihre kardiovaskuläre Unbedenklichkeit zu beweisen haben. An der 2013 gestarteten und weltweit durchgeführten randomisierten Phase-III-Studie waren 8246 Risikopatienten mit Typ-2-Diabetes beteiligt, die alle bereits eine atherosklerotische Gefäßerkrankung in der koronaren, zerebralen oder peripheren Strombahn aufwiesen.

Follow-up-Dauer betrug 3,5 Jahre

Nach Zufallszuteilung erhielten sie additiv zur Standardtherapie jeweils einmal täglich entweder Ertugliflozin 15 mg (n= 2747), Ertugliflozin 5 mg (n=2752) oder  Placebo (n= 2747). Das Follow-up-erstreckte sich über einen Zeitraum von bis zu 6,1 Jahren (im Mittel 3,5 Jahre).

Von einem kardiovaskulären Ereignis des primären Triple-Endpunktes waren im Studienzeitraum 653 von 5.493 Patienten (11,9%) im Ertugliflozin-Arm und  327 von 2.745 Patienten (11,9%) im Placebo-Arm der Studie betroffen (Hazard Ratio 0,93, 95% Konfidenzintervall 0,85 – 1,11, p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Die Dosierung des SGLT2-Hemmers (5 mg vs. 15 mg) machte dabei keinen Unterschied.

Überlegenheit nur beim Endpunkt Herzinsuffizienz

Um die Frage Überlegenheit ging es beim kombinierten sekundären Endpunkt der Ereignisse kardiovaskulärer Tod oder Klinikaufenthalt wegen Herzinsuffizienz. Trotz einer niedrigeren Ereignisrate im Ertugliflozin-Arm (8,1% vs. 9,1%) wurde hier das angestrebte Beweisziel verfehlt (HR 0,88, p=0,11 für Überlegenheit).

Nicht anders das Ergebnis im Hinblick auf die kardiovaskuläre Mortalität als singulärer Endpunkt: Bei Ereignisraten von 6,2% (Ertugliflozin) und 6,7% (Placebo) war auch dieser Unterschied nicht signifikant (HR 0,92, p=0,39).

Kein signifikanter Unterschied beim renalen Endpunkt

Ein signifikanter Vorteil von Ertugliflozin offenbarte sich jedoch beim Endpunkt Klinikaufenthalte wegen Herzinsuffizienz: Der Unterschied bei den Ereignisraten (2,5% vs. 3,6%) entspricht hier einer relativen Risikoreduktion um 30% durch der SGLT2-Hemmer (HR 0,70, p=0,006).

Die renalen Effekte von Ertugliflozin sind anhand eines häufig genutzten Triple-Endpunktes (renal verursachter Tod, Dialyse/Transplantation oder Verdopplung des Serumkreatinins) geprüft worden. Bei Inzidenzraten von 3,2% (Ertugliflozin) und 3,7% (Placebo) für diesen kombinierten Endpunkt entsprach der Unterschied einer relativen Risikoreduktion um 19% durch  den SGLT2-Hemmer. Damit geht der Trend klar in die richtige Richtung, auch wenn das Signifikanzniveau nicht erreicht wurde (HR 0,81, p=0,08).

Die VERTIS-CV-Ergebnisse im Kontext

VERTIS-CV ist nach den Studien EMPA-REG-OUTCOME (mit Empagliflozin), DECLARE-TIMI-58 (mit Dapagliflozin) sowie dem CANVAS-Programm  (mit Canagliflozin) die vierte große Endpunktstudie, die Aufschluss über kardiovaskuläre  Effekte von SGLT2-Hemmern bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gibt. Konsistenz besteht darin, dass in allen vier Studien ein günstiger Effekt von SGLT2-Hemmern auf Herzinsuffizienz-bezogene Ereignisse nachgewiesen wurde.

Abweichungen ergeben sich etwa beim stärker auf atherothrombotische Ereignisse fokussierenden MACE-Endpunkt (Major Adverse Cardiovascular Events: kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall). Signifikante Risikoreduktionen gab es diesbezüglich nur in EMPA-REG-OUTCOME und CANVAS, nicht aber  in DECARE und VERTIS-CV.

Bezüglich des Effekts auf die kardiovaskuläre Mortalität sticht die EMPA-REG-OUTCOME-Studie hervor, in der Empagliflozin mit einer relativen Risikoreduktion um 38% für diesen Endpunkt glänzte – ein Ergebnis, dass in keiner der drei anderen Studie auch nur annähernd reproduziert werden konnte.

Gründe für die Unterschiede noch unklar

Dass die kardiovaskulären Ergebnisse der VERTIS-CV-Studie insgesamt bescheidener als die anderer SGLT2-Hemmer-Studien ausgefallen sind, ist in einer Hinsicht etwas überraschend: Haben doch die Studienorganisatoren alles darangesetzt, gezielt Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko in die Studie aufzunehmen. Außer  EMPA-REG-OUTCOME  ist VERTIS-CV die einzige Studie, in der praktisch alle Teilnehmer bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung aufwiesen, davon rund drei Viertel eine Koronarerkrankung. Mit knapp 25% war der Anteil an Patienten mit schon bestehender Herzinsuffizienz so hoch wie in keiner anderen SGLT2-Hemmer-Studie.

Welche Gründe dafür verantwortlich sind, dass gerade die Ergebnisse von EMPA-REG-OUTCOME  und  VERTIS-CV so unterschiedlich sind, ist derzeit unklar. Klar ist aber, dass die jetzt vorliegenden VERTIS-CV-Daten am Gesamtbild der positiven Wirkungen von SGLT2-Hemmern auf kardiovaskuläre und renale Ereignisse grundsätzlich nichts ändern. Dafür sprechen Ergebnisse einer neuen Metanalyse unter Einschluss der VERTIS-CV-Studie, die in derselben Sitzung beim virtuellen ADA-Kongress 2020 vorgestellt worden ist. Lesen Sie den Bericht hier.

Literatur

Vorgestellt am 16. Juni 2020 in der Sitzung “Results of the eValuation of ERTugliflozin EffIcacy and Safety CardioVascular Outcomes Trial (VERTIS-CV)” im Rahmen des virtuellen Kongresses der American Diabetes Association (ADA) 2020.

Highlights

Corona, COVID-19 & Co.

Die Ausbreitung des Coronavirus hat einschneidende Folgen auch für die Herzmedizin. Aktuelle Meldungen zu SARS-CoV-2 bzw. zu der Lungenkrankheit COVID-19 finden Sie in diesem Dossier.

ESC-Kongress 2020

Für die virtuelle Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) haben sich mehr als 100.000 Teilnehmer angemeldet. Die wichtigsten Änderungen der neuen Leitlinien und die praxisrelevanten Studien finden Sie in diesem Dossier.

Aktuelles und Neues aus der Kardiologie

Neue Erkenntnisse zur Aortenstenose, TAVI und LAA-Verschluss

Gibt es bald ein Medikament gegen die Aortenstenose? Zumindest im Tiermodell hat ein solcher Ansatz funktioniert. Neben dieser Arbeit wurden bei der Young-Investigator Award-Sitzung weitere Studien mit interessanten Fragestellungen vorgestellt: Hilft Protamin gegen Blutungen bei TAVI? Welche TAVI-Klappen bei kleinem Annulus? Und was passiert Jahre nach einem LAA-Verschluss im TEE?

Warum hohe Omega-3-FS-Spiegel nach Herzinfarkt von Vorteil sind

Hohe Spiegel an Omega-3-Fettsäuren im Blut mögen nicht jeden Herzinfarkt verhindern – im Fall eines ST-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI) gehen sie gleichwohl mit einem niedrigeren Risiko für künftige kardiovaskuläre Komplikationen einher, zeigt eine neue Studie.

10 Regeln für das Management von Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern

Erst kürzlich ist die neue EMAH-Leitlinie erschienen. Was für das Management der Patienten besonders wichtig ist, haben die Vorsitzenden der Taskforce nun in zehn Punkten zusammengefasst.

Aus der Kardiothek

Kardio-MRT bei 70-Jährigem – was hat der Patient?

Kardio-MRT bei 70-jährigem Patienten mit Darstellung einer kurzen Achse im mittventrikulären Bereich. Was ist zu sehen?

Thorax-CT bei COVID-19-Patient – worauf zeigen die Pfeile?

Natives CT des Thorax bei einem Patienten mit COVID-19-Pneumonie (kleiner Pfeil). Was ist noch zu sehen (große Pfeile)?

Was sehen Sie im Kardio-MRT?

Kardio-MRT (Late Gadolinium Enhancement) mit Darstellung eines Kurzachsenschnitts im mittventrikulären Bereich. Was ist zu sehen?

Bildnachweise
DGK.Herztage 2020/© DGK
Corona/© Naeblys / Getty images / iStock
ESC-Kongress (virtuell)/© [M] metamorworks / Getty Images / iStock | ESC
Kardio-MRT (CMR, Late Gadolinium Enhancement PSIR)/© Mohamed Marwan, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
Thorax-CT/© S. Achenbach (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen)
Kardio-MRT (Late Gadolinium Enhancement)/© Stephan Achenbach, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen